Einzelzellbiologie

Abstrakt

p300-abhängige Chromatin-Umgestaltung reguliert mehrere Leberfunktionen

Leila Valanejad und Nikolai Timchenko

Die Leber ist eines der größten Gewebe und erfüllt eine Vielzahl komplexer Funktionen, die die Homöostase des Körpers unterstützen, darunter Entgiftung und die Versorgung des Blutes mit lebenswichtigen Molekülen. Eine Desorganisation der Leberfunktionen ist eines der Hauptmerkmale mehrerer schwerer Krankheiten, darunter Leberkrebs und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD). Das Verständnis der Mechanismen, die die Funktionen der gesunden Leber steuern, ist für die Entwicklung von Behandlungsansätzen für Lebererkrankungen äußerst wichtig. Obwohl die Rolle der Chromatin-Umgestaltung in der Leberbiologie in vielen Berichten dokumentiert wurde, sind die genauen Mechanismen dieser Regulierung nicht gut verstanden. Wir haben diese Mechanismen kürzlich mithilfe transgener Mäuse bestimmt, die ein dominantes negatives p300-Molekül exprimieren, dnp300-Mäuse. Dieses Tiermodell ist ein hervorragendes Werkzeug zur Untersuchung der Rolle von p300, da die Aktivitäten des endogenen p300 in diesen Mäusen gehemmt sind. Eine Untersuchung globaler Veränderungen der Genexpression in den Lebern von dnp300-Mäusen ergab, dass p300 mehrere Wege reguliert. Zu diesen Signalwegen gehören Chromatin-Remodeling, DNA-Schäden, Fettleber, Onkogene, Apoptose, Zellzyklus und Translation. Einer der wichtigsten Signalwege der p300-abhängigen Regulation der Leberfunktionen ist die Kooperation von p300 mit Proteinen der C/EBP-Familie. Unsere Langzeitstudien zu C/EBPα-p300-Komplexen in biologischen Prozessen der Leber umfassten Untersuchungen an Wildtyp-Mäusen und an genetisch veränderten Tiermodellen mit erhöhten oder reduzierten Mengen an C/EBPα-p300-Komplexen. Die Untersuchung dieser Tiermodelle brachte Mechanismen ans Licht, durch die C/EBPα-p300-Komplexe an der Entstehung von NAFLD und an der Regulation der Leberproliferation/-regeneration und von Leberschäden beteiligt sind. Dieser Bericht fasst die an diesen genetisch veränderten Tiermodellen mit veränderter Chromatinstruktur gewonnenen Erkenntnisse zusammen.