Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Orale Flüssigformulierung von Etravirin zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit

Jyothy John und Dong Liang

Ziel: Etravirin ist das erste Medikament der zweiten Generation nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs). Trotz seiner Verwendung in der klinischen Behandlung von HIV-infizierten Patienten ist die Bioverfügbarkeit des Medikaments aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit und geringen Magen-Darm-Permeabilität sehr begrenzt. Die Mehrheit der derzeit auf dem US-Markt erhältlichen AIDS-Medikamente sind feste Darreichungsformen. Es besteht Bedarf an der Einführung einer oralen flüssigen Darreichungsform, insbesondere für AIDS-Patienten, die häufig keine Tabletten schlucken können. Methoden: Nach der Bewertung der Etravirin-Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln wurden Co-Lösungsmittelformulierungen von Etravirin unter Verwendung von 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Labrasol und Wasser hergestellt. Eine Langzeitstabilitätsstudie wurde durchgeführt, um die physikalische Stabilität einer optimalen oralen Formulierung von Etravirin zu untersuchen. Pharmakokinetische Studien von Etravirin wurden an Ratten durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit des Medikaments zu bewerten. Vier Gruppen männlicher Sprague-Dawley-Ratten mit Kanüle in der Jugularvene wurden Etravirin-Dosierungsformen oral verabreicht, beispielsweise eine Etravirin-Lösung in DMSO (2,5 mg/kg), handelsübliche Etravirin-Tabletten (200 mg/kg) bzw. eine optimierte Flüssigformulierung (25 mg/kg und 50 mg/kg). Zu festgelegten Zeitpunkten wurden fortlaufend Blutproben entnommen. Die Etravirin-Konzentration in Plasmaproben wurde mit einem validierten LC-MS/MS-Test untersucht. Die pharmakokinetische und statistische Datenanalyse wurde mit WinNonlin und Systat durchgeführt. Ergebnisse: Es wurde eine Co-Lösungsmittel-Dosierungsformulierung von Etravirin entwickelt, die 5 mg/ml Etravirin, gelöst in 3,5 % 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 46,5 % Labrasol und 50 % Wasser, enthielt. Die Formulierung erwies sich nach 21 Monaten Lagerung bei Raumtemperatur als stabil. Die Arzneimittelformulierung wurde Ratten erfolgreich verabreicht, ohne dass Anzeichen akuter Toxizität auftraten. Pharmakokinetische Studien zeigten eine über 40-mal höhere orale Bioverfügbarkeit der Formulierung im Vergleich zur marktüblichen Intelence®-Tablettenformulierung. Schlussfolgerung: Es wurde eine stabile Co-Lösungsmittel-Flüssiglösungsformulierung von Etravirin mit deutlich verbesserter oraler Bioverfügbarkeit für eine potenzielle klinische Anwendung entwickelt.