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Abstrakt
Optimierung und Validierung eines In-vitro-Tests zur Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke unter Verwendung künstlicher Lipidmembranen
Devendrasinh D Jhala, Shiva Shankaran Chettiar und Jitendra Kumar Singh
Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ist eines der wichtigsten Themen in der Pharmaindustrie, da Medikamente des Zentralnervensystems (ZNS) die Barriere durchdringen müssen, während peripher wirkende Medikamente beim Durchgang beeinträchtigt werden dürfen. Die meisten ZNS-Medikamente gelangen aufgrund der Zonula occludens und begrenzter Transportwege durch transzelluläre passive Diffusion ins Gehirn. In der vorliegenden Studie wurden zwei verschiedene In-vitro-Methoden zur Vorhersage der BBB-Durchlässigkeit von Medikamenten verglichen und bewertet. Wir haben uns auf die Auswirkung der Zeit auf die Durchlässigkeit im PAMPA-Modell konzentriert, um den hohen Durchsatz durch Verkürzung der Inkubationszeit zu maximieren. Darüber hinaus haben wir die Durchlässigkeit von 16 strukturell unterschiedlichen, im Handel erhältlichen Medikamenten verglichen, die in zwei verschiedenen PAMPA-Modellen bewertet wurden: (1) ein PAMPA-PBL (Schweinehirnlipid) (2) ein PAMPA-Phosphatidylcholinlipid. Beide Modelle identifizieren erfolgreich ZNS+ (hohe Hirnpenetration) und ZNS- (geringe Hirnpenetration) Medikamente. Ein Vergleich der Permeabilität durch Aufzeichnen der P app-Werte beider Methoden ermöglicht eine Vorhersage der Kapazität der Tests. Die Korrelation des P app-Werts beider Tests mit den Literaturberichten zeigte eine gute Korrelation von r 2 von 0,9487 und 0,930. Die Robustheit der etablierten Modelle wurde weiter bewertet, indem eine Korrelation der in silico generierten logBB-Werte und der experimentellen logBB-Werte (r 2 0,915) hergestellt wurde. Somit sind die entwickelten Modelle in der Lage, die ZNS-Penetration mit reduzierten Inkubationszeiten zu identifizieren, was wiederum die Testzeit verkürzt, insbesondere wenn ein Hochdurchsatz-Screening eingesetzt wird.