Pharmaceutica Analytica Acta

Abstrakt

Omeprazol verstärkt die akute Sauerstofftoxizität in fetalen menschlichen pulmonalen mikrovaskulären Endothelzellen, die Hyperoxie ausgesetzt sind, nicht

Ananddeep Patel, Shaojie Zhang, Bhagavatula Moorthy und Binoy Shivanna

Hyperoxie trägt zur Pathogenese der bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) bei, einer entwicklungsbedingten Lungenerkrankung von Frühgeborenen, die durch eine Unterbrechung der Entwicklung der Lungenbläschen und der Lungengefäße gekennzeichnet ist. Omeprazol (OM) ist ein Protonenpumpenhemmer, der zur Behandlung von Magensäureerkrankungen bei Menschen eingesetzt wird. Zuvor haben wir beobachtet, dass die OM-vermittelte Aktivierung des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors (AhR) akute hyperoxische Lungenschädigungen bei erwachsenen Mäusen und Sauerstofftoxizität in erwachsenen menschlichen Lungenzellen abschwächt. Unsere späteren Studien an neugeborenen Mäusen zeigten jedoch, dass OM durch Hyperoxie verursachte entwicklungsbedingte Lungenschädigungen verstärkt. Ob OM in primären menschlichen fetalen Lungenzellen eine ähnliche Toxizität ausübt, ist unbekannt. Daher haben wir die Hypothese geprüft, dass OM die durch Hyperoxie verursachte Zytotoxizität und ROS-Bildung in aus der menschlichen fetalen Lunge stammenden primären menschlichen pulmonalen mikrovaskulären Endothelzellen (HPMEC) verstärkt. OM aktivierte AhR, was durch einen dosisabhängigen Anstieg der Cytochrom P450 (CYP) 1A1-mRNA-Werte in mit OM behandelten Zellen belegt wurde. Darüber hinaus erhöhte OM in einer Konzentration von 100 μM (OM 100) die Expression von NADP(H)-Chinonoxidoreduktase 1 (NQO1). Überraschenderweise verringerte Hyperoxie die NQO1-Proteinwerte in mit OM 100 behandelten Zellen, anstatt sie zu erhöhen. Die Exposition gegenüber Hyperoxie erhöhte die Zytotoxizität und die Wasserstoffperoxidwerte (H2O2). Interessanterweise wiesen mit OM 100 behandelte Zellen, die der Luft ausgesetzt waren, erhöhte H2O2-Werte auf. Hyperoxie erhöhte die H2O2-Werte in mit OM 100 behandelten Zellen jedoch nicht weiter. Darüber hinaus war die durch Hyperoxie vermittelte Sauerstofftoxizität in sowohl mit Vehikel als auch mit OM behandelten Zellen ähnlich. Diese Ergebnisse widersprechen unserer Hypothese und stützen die Hypothese, dass OM akute hyperoxische Verletzungen in HPMEC in vitro nicht verstärkt.