Kardiovaskuläre Pharmakologie: Offener Zugang

Abstrakt

Neue Erkenntnisse zum molekularen therapeutischen Wirkmechanismus von Statinen bei Herzinsuffizienz: Einsatz der Hochdurchsatz-Transkriptomanalyse

Wada A*, Matsumoto T, Takayama T, Suzaki M, Taniguchi A, Hara M, Fujii M und Isono T

Hintergrund und Ziel: Die Ätiologie der Herzinsuffizienz (HF) ist multifaktoriell und eine Vielzahl von Mediatoren sind an ihrer Entwicklung beteiligt. Daher sind die Aufklärung der Transkriptomkomplexität und das Verständnis der Funktionen unterschiedlich exprimierter Gene sowie der therapeutischen molekularen Mechanismen, die der Entwicklung von HF zugrunde liegen, ein Hauptschwerpunkt der HF-Forschung. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass die Statintherapie das Risiko eines Krankenhausaufenthalts und Todes aufgrund von HF verringerte.

Methoden und Ergebnisse: Wir führten zunächst eine globale Transkriptomanalyse des Herzens in einem Hundemodell mit tachykardiebedingtem Herzinsuffizienz durch, wobei wir Genomsequenzierer der nächsten Generation verwendeten. Anschließend untersuchten wir die Auswirkungen eines Statins, Pitavastatin (0,3 mg/kg, n=6), auf die Herzfunktion und Genexpression bei Herzinsuffizienz. Insgesamt wurden 426 Gene differenziell exprimiert, von denen 401 bei insuffizientem Herzen im Vergleich zu normalen hochreguliert waren. Wir identifizierten die zehn am stärksten veränderten Signalwege, darunter den Angiopoietinrezeptor Tie 2, den T-Zellrezeptor und die CXCR4-Signalwege. Trotz fehlender Unterschiede bei der fraktionalen Verkürzung senkte Pitavastatin den Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Drucks signifikant und verkürzte die Tau-Verlängerung. Darüber hinaus unterdrückte Pitavastatin die Hochregulierung der Expression von Genen wie SRC, SHC1, VAV1, ELK1 und FLNA-mRNA. Nicht nur Kollagen Typ I und III, sondern auch VI mRNA, die an der Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität beteiligt ist, waren im Vergleich zum Vehikel verringert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Statin diastolische Eigenschaften verbessern kann, die sich auf Zellproliferation, Entzündung, oxidativen Stress, Energiestoffwechsel und Umbau der extrazellulären Matrix auswirken.

Schlussfolgerung: Die Hochdurchsatz-Transkriptomanalyse kann neue Einblicke in die zellulären Mechanismen liefern, die der Herzinsuffizienz zugrunde liegen, und den therapeutischen Einsatz von Statinen zur Behandlung der Herzinsuffizienz ermöglichen.