Kardiovaskuläre Pharmakologie: Offener Zugang

Abstrakt

NADPH-Oxidase-Hemmung bei Herzinsuffizienz verbesserte die Gefäßfunktion im Zusammenhang mit Veränderungen in der Expression neuer Gene, die durch Transkriptomanalyse aufgedeckt wurden

Atsuyuki Wada*, Matsumoto T, Takayama T, Taniguchi A, Hara M, Fujii M, Tsutamoto T, Horie M und Isono T

Die vom vaskulären Endothel abhängige Gefäßerweiterung ist vermindert und reduziert den Blutfluss in der Skelettmuskulatur. Dies korreliert mit der Schwere der Symptome bei Herzinsuffizienz (HF) infolge der signifikanten Erhöhung der Produktion von Superoxidanionen (O2-). Es gibt mehrere Quellen der (O2-)-Produktion in Gefäßen, aber NADPH-Oxidase ist in vaskulären glatten Muskelzellen und Endothelzellen vorhanden. Daher kann oxidativer Stress die Endothelfunktion schwächen und die Hemmung dieser Wirkung kann eine der Strategien zur Behandlung von HF werden. Wir haben zuvor die globale Transkriptomanalyse bei Hunden mit Tachykardie-induzierter HF untersucht und vier Kerngene ausgewählt, SOCS3, GADD45A, CDKN1A und DUSP5, die mit den p53-Signalweg-bezogenen Genen und den entzündlichen Interleukin-bezogenen Genen assoziiert waren, deren Expression bei HF verstärkt wurde. Wir untersuchten die therapeutischen Auswirkungen von Apocynin (0,3 mg/kg/Tag), das die Bildung von (O2-) unterdrückte, auf die vaskuläre Endothelfunktion und die Genexpression in der Femoralarterie. Apocynin erhöhte die prozentualen femoralen Blutflussreaktionen durch Acetylcholin signifikant (HF 196,4 ± 24,7 % vs. Apocynin 342,2 ± 35,4 %, P<0,05), unterdrückte die O2-Produktion (HF 17,9 ± 1,9 LU/mg/min vs. Apocynin 12,89 ± 1,6 RLU/mg/min, P<0,05) und die NADPH-Oxidase-Aktivität (HF 124,9 ± 20,4 RLU/mg/min vs. Apocynin 63,9 ± 14,7 RLU/mg/min P<0,05) bei HF. Das Mittel verringerte die mRNA-Expressionswerte von SOCS3, GADD45A, CDKN1A und DUSP5. Die Unterdrückung von oxidativem Stress verbesserte die endotheliale Dysfunktion bei HF durch Wege, die eng mit Zellzyklen, Proliferation, Apoptose und Entzündung verbunden sind. Wir können daraus schließen, dass die spezifische Hemmung der NADPH-Oxidase zu einem der vielversprechendsten therapeutischen Ziele bei der Behandlung von HF wird, das durch neuartige vaskuläre molekulare Mechanismen vermittelt wird.