Zeitschrift für Leber

Abstrakt

Modulation des hepatischen Lipidoms und Transkriptoms von Apoe-/- Mäusen als Reaktion auf Raucherentwöhnung

Héctor De León, Stéphanie Boué, Manuel C. Peitsch und Julia Hoeng

Der Fettstoffwechsel der Leber wird durch Zigarettenrauch stark beeinflusst, was wahrscheinlich zum atherogenen Plasmalipidprofil beiträgt, das bei Zigarettenrauchern beobachtet wird. Es gibt jedoch nur wenige Daten zur Identifizierung molekularer Netzwerke und Mechanismen, die für die Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei ehemaligen Rauchern im Vergleich zum Risiko aktueller Raucher verantwortlich sind. Anhand von ApoE-/- Mäusen, einem experimentellen Modell mit einer hohen atherogenen Rate, die zu einer schnellen Entwicklung von Gefäßläsionen führt, untersuchten wir die Auswirkungen einer Beendigung der Rauchexposition auf sowohl das Leberlipid- als auch das Transkriptomprofil. Lebern von ApoE-/- Mäusen, die (i) Hauptstromrauch der Referenzzigarette 3R4F für sechs Monate (CS), (ii) Frischluft für sechs Monate (Scheinexposition) oder (iii) CS für drei Monate, gefolgt von Frischluft für drei Monate (Entwöhnung) ausgesetzt waren, wurden extrahiert und ihre Lipidzusammensetzung auf sechs verschiedenen Massenspektrometrieplattformen analysiert. Gezielte und nicht-gezielte Massenspektrometriemethoden ermöglichten die Quantifizierung von mehr als 200 Lipidspezies. Die Lebertranskriptome derselben Tiere wurden mithilfe von Affymetrix-Arrays profiliert. Mit Ausnahme von Triacylglycerolen (TAGs) wurden die meisten Lipidspezies, die infolge von Zigarettenrauchexposition in der Leber erhöht waren, während des Raucherentwöhnungsprotokolls reduziert. Dazu gehörten freies und verestertes Cholesterin, Phospholipide, Sphingomyeline und Ceramide. Die Leberkonzentration von TAGs war in der Entwöhnungsgruppe höher als in der Schein- oder CS-Gruppe. Die Gensatzanreicherungsanalyse (GSEA) der Transkriptome der drei Versuchsbedingungen ergab, dass wichtige Leberfunktionen durch CS-Exposition und Raucherentwöhnung beeinträchtigt wurden, darunter Glutathionstoffwechsel, Oxidoreduktion und Lipidbiosynthese. Eine Untergruppe von Mäusen in den drei Versuchsgruppen zeigte eine Hochregulierung einer Reihe von Genen, die mit einer exokrinen Pankreassignatur übereinstimmten. Die Untersuchung der gleichzeitigen Veränderungen des Leberlipidoms und -transkriptoms in einem Mausmodell der Arteriosklerose ermöglichte die Charakterisierung eines leberspezifischen Profils als Reaktion auf die Raucherentwöhnung. Diese Informationen unterstützen unsere Bemühungen, ein integratives Modell der wichtigsten Stoffwechselveränderungen zu entwickeln, die durch Zigarettenrauch und Raucherentwöhnung in für die Arterienbildung relevanten Geweben, einschließlich Blutgefäßen, Fettgewebe und Leber, hervorgerufen werden.