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Abstrakt
Modulation der Wirkung von Doxorubicin in hepatozellulären Karzinomzellen durch insulinähnlichen Wachstumsfaktor I
Maria Grazia Refolo, Rosalba D'Alessandro, Catia Lippolis, Nicola Carella, Caterina Messa, Aldo Cavallini und Brian Irving Carr
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist bei der Erstmanifestation typischerweise fortgeschritten und Doxorubicin ist das bei der Chemoembolisierung am häufigsten verwendete Chemotherapeutikum. Die Tumormikroumgebung enthält viele Zelltypen, einschließlich Blutplättchen, sowie Zytokine und Wachstumsfaktoren, die möglicherweise die Wirkung von Doxorubicin modulieren können. Der insulinähnliche Wachstumsfaktor I (IGF1) und sein Rezeptor (IGF1-R) sind für die Zellproliferation und die Verhinderung von Apoptose sowie die Entwicklung einer Chemotherapieresistenz von Bedeutung. IGF1 ist in Blutplättchen vorhanden, von denen gezeigt wurde, dass sie die Wirkung von Doxorubicin in HCC-Zellen verändern. Die Auswirkungen auf Wachstum und Motilität nach IGF1-Vorbehandlung in mit Doxorubicin behandelten HCC-Zellen wurden daher untersucht, ebenso wie die nachgelagerten IGF1-R-Signalwege, PI3/Akt und MAPK-Kinasen. Wir fanden heraus, dass IGF1 die durch Doxorubicin vermittelte Abnahme von Zellwachstum und -motilität sowie die durch Doxorubicin vermittelte Abnahme der proliferationsassoziierten Proteine Phospho-IGF1-R, Phospho-ERK, Phospho-p38 und Phospho-STAT3 antagonisiert. Die gleichzeitige Induktion des PI3K/Akt-Signalwegs, vermittelt durch den IGF1-Rezeptor, regulierte einen Anstieg der Bcl-2-, BclxL- und Survivin-Spiegel durch die Akt-Aktivierung. Darüber hinaus modulierte die PI3K/Akt-Signalisierung mehrere nachgeschaltete Ziele, darunter die Phosphorylierungsniveaus von 4EB-P1, p70S6K und GSK-3β. Eine hochregulierte IGF1-Signalisierung antagonisierte die durch Doxorubicin vermittelten Veränderungen der Zellproliferation, -motilität und -apoptose und trug so zur Arzneimittelresistenz bei. Daher könnte IGF1-R ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung von HCC sein.