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Abstrakt
Modifizierte LDL-Partikel aktivieren Entzündungen und ER-Stress in aus Monozyten stammenden Makrophagen
Chegodaev ES
Ziel : Die Ansammlung von Cholesterin in Arterienzellen löst auf zellulärer Ebene die Atherogenese aus. Ziel dieser Arbeit war es, die Gene zu identifizieren, die für die durch modifiziertes LDL verursachte Cholesterinansammlung verantwortlich sind.
Methoden : Monozyten wurden aus dem Blut gesunder Personen isoliert und weiter in Makrophagen differenziert. Die intrazelluläre Cholesterinakkumulation wurde durch Inkubation kultivierter Zellen mit nativem und modifiziertem LDL induziert: oxidiert, desialyliert und acetyliert. Die Gesamt-RNA wurde mit Illumina HiSeq 3000 sequenziert. Die Rolle der von der Genexplain-Plattform identifizierten Gene bei der Cholesterinakkumulation wurde mittels siRNA ausgewertet.
Ergebnisse : Modifiziertes LDL verursachte einen signifikanten Anstieg des intrazellulären Cholesterinspiegels um das 1,5- bis 3-Fache im Vergleich zu nativem LDL. Die Behandlung von Makrophagen mit modifiziertem LDL führte zu einer Hochregulierung von Genen, die an Entzündungen und Immunreaktionen beteiligt sind, ohne die Aktivität bekannter Gene zu beeinträchtigen, die den Cholesterinstoffwechsel regulieren. Es wurde eine integrierte Promotor-Signalweg-Analyse durchgeführt, um die Hauptregulatoren zu identifizieren, die nicht nur mit der Cholesterinansammlung verbunden, sondern auch dafür verantwortlich sind. Wir haben festgestellt, dass der durch ER-Stress induzierte PERK/eIF2 α /CHOP-Signalweg in hohem Maße für die intrazelluläre Cholesterinansammlung verantwortlich ist. Darüber hinaus verhinderte der Knockdown des Gens PERK in menschlichen Makrophagen die Cholesterinansammlung unter der Behandlung mit modifiziertem LDL vollständig.
Schlussfolgerungen : Wir gehen davon aus, dass durch ER-Stress hervorgerufene Entzündungen die entscheidende Rolle bei der Schaumzellbildung spielen könnten.
Diese Arbeit wurde von der Russian Science Foundation (Zuschuss-Nr. 19-15-00010) unterstützt.