Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Modellbasierte Ausarbeitung einer Strategie zur begrenzten Stichprobennahme in der Bioäquivalenzbewertung von hochvariablem Dabigatran

Cassandre Legault und Jun Li*

Hintergrund: Die Bewertung der Bioäquivalenz (BE) von generischen (Test) und Markenformulierungen (Referenz) von Arzneimitteln mit steilen Expositions-Wirkungs-Beziehungen, die eine hohe pharmakokinetische (PK) Variabilität aufweisen, wie z. B. Dabigatran, stellt für Pharmaunternehmen eine kostspielige Herausforderung dar. Unterstützt durch den Ansatz der Populationspharmakokinetik (Pop-PK) untersucht der vorliegende Artikel das Modellierungspotenzial zur Bewertung der BE anhand einer reduzierten Anzahl von Blutproben.

Methoden: Pop-PK-Modelle für die Referenz- und Testformulierungen wurden retrospektiv unter Verwendung von Standardmodellierungstechniken für eine BE-Studie zu Dabigatran entwickelt. Es wurden Szenarien mit reduzierter Stichprobennahme ausgewählt und die entwickelten Pop-PK-Modelle wurden für jeden Datensatz für die jeweiligen Formulierungen neu angepasst. Diese Modelle wurden simuliert, um virtuelle PK-Profile zu generieren, die mit den Standard-BE-Kriterien getestet werden sollten, um die Szenarien zu identifizieren, die die ursprünglichen BE-Schlussfolgerungen mit den wenigsten erforderlichen Proben beibehalten.

Ergebnisse: Die ursprünglichen Daten der BE-Studie ließen sich am besten als Pop-PK-Modell beschreiben, das zwei Kompartimente mit Elimination und Absorption erster Ordnung sowie eine Absorptionsverzögerungszeit aufweist. Das Geschlecht wurde als signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Bioverfügbarkeit identifiziert. Unter Verwendung eines rationalen Stichprobenauswahlverfahrens im Rahmen von Modellierung und Simulation bewiesen die Ergebnisse, dass das BE-Urteil unter Anwendung der aktuellen regulatorischen BE-Standards und -Kriterien mit nur fünf der 20 ursprünglichen Blutproben aufrechterhalten werden konnte.

Schlussfolgerung: Wir kommen zu dem Schluss, dass die auf dem Pop-PK-Modell basierende BE-Bewertung ein effizientes Instrument zur Unterstützung der BE-Bewertung von Dabigatran sein kann, da sie die Anzahl der erforderlichen Proben erheblich reduziert und somit die Studienkosten senkt und den Nutzen für die Studienteilnehmer erhöht.