Abstrakt

Mitochondriale Apoptose reduziert die Mutagenese unabhängig von oxidativem Stress

Marco Giorgio, Antonella Ruggiero und Pier Giuseppe Pelicci

Bei oxidativem Stress akkumuliert die DNA Addukte und Brüche, die die Genomschadensreaktion aktivieren, um die beschädigte Zelle zu reparieren, zu stoppen und schließlich zu töten. Tatsächlich erhöhen Belastungen mit exogenen Prooxidantien die Mutationsrate und verringern das Überleben. Daher wird angenommen, dass die Menge der durch den endogenen Sauerstoffstoffwechsel erzeugten Prooxidantien die Mutationsrate beeinflusst. Oxidativer Stress führt jedoch zum Zelltod und beseitigt beschädigte Zellen. Das LacZ-Reportersystem wurde bereits früher verwendet, um die Mutationsrate bei Fliegen und Mäusen festzustellen. Kürzlich haben wir die spontane Mutationsrate in vivo bei Mäusen mit reduzierter mitochondrialer ROS-Produktion und Zelltodrate gemessen, indem wir p66Shc- oder Cyclophilin D-Knockout-Mäuse, die durch eine reduzierte intrazelluläre Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies und durch beeinträchtigte Apoptose gekennzeichnet sind, mit einer transgenen Linie kreuzten, die mehrere Kopien des LacZ-Mutationsreportergens enthielt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Hemmung von endogenem oxidativem Stress und die darauf folgende induzierte Apoptose die Genomumlagerungen erhöhten, was darauf hindeutet, dass bestimmte genetische Sätze in präzisen Umgebungen die somatische Mutationsrate bestimmen.

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