Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Stoffwechselstudien zu Desvenlafaxin

William DeMaio, Cecelia P. Kane, Alice I. Nichols und Ronald Jordan

Hintergrund: Diese Versuchsreihe wurde durchgeführt, um das metabolische Profil des Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers Desvenlafaxin (verabreicht als Desvenlafaxinsuccinat) anhand von Tier- und Menschenmodellen zu beschreiben. Methoden: In-vivo- und In-vitro-Versuche wurden mit Menschen und präklinischen Spezies (CD-1-Mäuse, Sprague-Dawley-Ratten und Beagle-Hunde) durchgeführt. Jeder präklinischen Spezies wurden einzelne orale Dosen von [14C]-Desvenlafaxin verabreicht, um die Desvenlafaxinkonzentration in Plasma, Urin und Kot zu analysieren. Ratten wurden außerdem einer Ganzkörper-Autoradiographie und einer quantitativen Gewebeprobenentnahme unterzogen. Die wichtigsten UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen, die an der Bildung von Desvenlafaxin-O-Glucuronid beteiligt sind, wurden ebenfalls untersucht. In-vivo-Versuche am Menschen wurden mit gesunden Freiwilligen durchgeführt, denen 100, 300 oder 600 mg Desvenlafaxin verabreicht wurden, gefolgt von einer 72-stündigen Plasmaprobenentnahme. In-vitro-Experimente wurden mit menschlichen und tierischen Lebermikrosomen und menschlichen Hepatozyten durchgeführt, um die Wirkung von Desvenlafaxin auf die Cytochrom-P450-(CYP)-Enzymaktivität zu bestimmen. Die Desvenlafaxin-Konzentrationen wurden mithilfe von Hochleistungsflüssigchromatographie und Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie gemessen. Ergebnisse: Die primären Stoffwechselwege für Desvenlafaxin umfassten Glucuronidierung, Oxidation und N-Demethylierung. Beim Menschen war Desvenlafaxin die vorherrschende medikamentenbezogene Spezies in Plasma und Urin. Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurde jedoch Desvenlafaxin-O-Glucuronid am häufigsten in Plasma und Urin nachgewiesen. Urin war der primäre Ausscheidungsweg von Desvenlafaxin bei allen Spezies. Mehrere UGTs waren in der Lage, Desvenlafaxin zu metabolisieren. Der oxidative Metabolismus über CYP3A4 trug nur geringfügig zum Desvenlafaxin-Metabolismus bei; Desvenlafaxin induzierte oder hemmte jedoch keine CYP3A4-Aktivität. Desvenlafaxin wirkte nicht als signifikanter mechanismusbasierter Inhibitor der untersuchten CYP-Isoenzyme. Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse stützen andere Studienergebnisse, die darauf schließen lassen, dass Desvenlafaxin ein einfaches metabolisches Profil hat. Es ist unwahrscheinlich, dass Desvenlafaxin zu klinisch signifikanten CYP-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen beiträgt. Das relativ einfache metabolische Profil von Desvenlafaxin kann bei Patienten, die wegen einer schweren depressiven Störung behandelt werden, zu klinischen Vorteilen führen.