Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Metabolische Disposition von [Frauen 14 C] Ulipristalacetat bei gesunden prämenopausalen

Oliver Pohl, John Kendrick und Jean-Pierre Gotteland

Einleitung: Ulipristalacetat (UPA) ist ein neuartiger selektiver Progesteronrezeptormodulator zur Behandlung gutartiger gynäkologischer Erkrankungen wie Uterusmyomen. Die Disposition von [ 14 C] UPA wurde bei fünf gesunden Frauen vor der Menopause nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis von 20 mg (59 μCi) bestimmt. Materialien und Methoden: Im Rahmen der Einzeldosisstudie erhielten fünf gesunde Frauen im gebärfähigen Alter eine einzelne radioaktiv markierte Dosis von 20 mg (59 μCi) UPA. Nach der Verabreichung wurden bis zu 11 Tage lang Blut-, Plasma-, Urin- und Stuhlproben gesammelt und auf Radioaktivitätskonzentrationen analysiert. UPA-Metabolitenprofile im Plasma wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie mit Radioaktivitätsflussdetektion bestimmt; Metabolitenstrukturen wurden durch Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie bestätigt. Ergebnisse: UPA wurde rasch absorbiert und zeigte 0,7 Stunden nach Verabreichung eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 141 ng/ml. Bei 281ng-Äquivalenten/ml wurden 0,9 Stunden nach der Verabreichung maximale Plasmaradioaktivitätswerte beobachtet. Die mittlere Gesamtwiederfindung der radioaktiven Dosis in den Exkrementen betrug 78,8 %, wobei der Großteil in den Fäzes (72,5 %) und nur ein kleiner Teil (6,4 %) im Urin wiedergefunden wurde. UPA wurde weitgehend metabolisiert. Radiochromatogramme des Plasmas zeigten, dass die oxidative Demethylierung der wichtigste Stoffwechselweg war, höchstwahrscheinlich über das Cytochrom P450-Isoenzym 3A4. Bei Spitzenplasmaradioaktivität bestand der Großteil der zirkulierenden Radioaktivität aus Mutterprotein (58,0 %), N-monodemethyliertem UPA (PGL4002 (20,5 %)) und N-didemethyliertem UPA (PGL4004), das zusammen mit PGL4002+2H (8,3 %) eluiert wurde. Unverändertes UPA war im Stuhl nicht vorhanden, aber PGL4002, hydroxyliertes PGL4004 und UPA +2H, UPA +2O -2H sowie acetyliertes oder glucuronidiertes UPA wurden identifiziert. Schlussfolgerung: Nach oraler Verabreichung an gesunde Frauen vor der Menopause wurde UPA schnell absorbiert, durch oxidative Demethylierung umfassend metabolisiert und überwiegend im Stuhl ausgeschieden.