Zeitschrift für biomolekulare Forschung und Therapeutik

Abstrakt

Manassantin A und B sind potenzielle Therapeutika zur Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung

John Min1, Sin-Hee Han², Ae-Jin Choi², Faridoddin Mirshahi¹, Shunlin Ren¹, Jason D. Kang3, Phillip B. Hylemon3, Hae-Ki Min¹*, Arun J. Sanyal¹*

Manassantin (MNS) soll verschiedene biologische Aktivitäten aufweisen, darunter die Unterdrückung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF-1), entzündungshemmende und antiplasmodiale Eigenschaften. Hier haben wir untersucht, ob MNS das Potenzial hat, als Therapeutikum zur Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) durch Regulierung der hepatischen AMPK und ERK1/2, gp130/Stat3, Entzündung und Autophagiewege zu dienen. Bei NAFLD-Patienten wurden die AMPKα (Thr172)-Phosphorylierungsniveaus unterdrückt, während die ERK1/2-Phosphorylierungsniveaus erhöht waren. Darüber hinaus korrelierten die IL-6-Niveaus direkt mit der ERK1/2-Aktivierung und waren umgekehrt proportional zu einer Abnahme der AMPKα (Thr172)-Phosphorylierung. MNS erhöhte die Aktivierung von AMPKα durch Erhöhung des zellulären AMP:ATP-Verhältnisses, verringerte die ERK1/2- und PKC-θ-Phosphorylierung und verringerte die p62- und LC3-Proteinexpression in mit Palmitat (PA) oder IL-6 behandelten menschlichen Hepatozyten. Die PA- oder IL-6-induzierten Stat3-Phosphorylierungswerte wurden in mit MNS-A oder MNS-B behandelten Hepatozyten deutlich unterdrückt. Bei normalen Mäusen, die 2 Wochen lang mit MNS-B behandelt wurden, gab es keine Veränderungen in der Histologie und dem Körpergewicht. Allerdings regulierte MNS-B die hepatische AMPK-Phosphorylierung hoch und hemmte die ERK-Phosphorylierung in diesen Mäusen, was zeigt, dass die Verbindung im normalen Tiermodell einen Energiemangelzustand verursachen kann. Dieser Energiemangelzustand könnte sich als Schlüssel zur Linderung von ernährungsbedingter NAFLD erweisen. Diese Ergebnisse weisen nachdrücklich darauf hin, dass die pflanzlichen Verbindungen MNS-A und MNS-B die an NAFLD beteiligten Nährstoff- und Entzündungssignalwege modulieren und vielversprechende therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von NAFLD zu sein scheinen.