Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Untersuchung von intestinalen Absorptionsverstärkern: Einzeln vs. Mischungen mit dem Carbamoylphosphonat JS403

Reut Bitton, Marina Tsuriel, Rama Suresh, Eli Breuer, Reuven Reich und Amnon Hoffman

JS403 ist ein Carbamoylphosphonat (CPO)-Molekül, das bei Mäusen antimetastasierende Eigenschaften zeigte. Da JS403 als chronisches prophylaktisches Medikament gedacht ist, sollte es vorzugsweise oral verabreicht werden. Es weist jedoch eine schlechte orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % auf. Die schlechte Darmdurchlässigkeit und hohe Löslichkeit führen zu seiner Einstufung als Medikament der BCS-Klasse III. Ziel dieser Studie war es, die begrenzte Darmdurchlässigkeit von JS403 zu überwinden, die in der Pharmaindustrie für diese Medikamentenklasse als ungedeckter Bedarf angesehen wird. Daher wurde die Auswirkung akzeptabler Absorptionsverstärker auf die Darmdurchlässigkeit von JS403 anhand etablierter experimenteller Modelle untersucht. Die Absorptionsverstärker waren: I) Natriumcaprat (C10), II) Natriumdesoxycholat (SDC) und III) monocarboxymethyliertes Chitosan (MCC). Die Wirkung jedes Verstärkers wurde einzeln und auch in Kombination untersucht. Die In-vitro-Permeabilität durch Enterozyten-Monoschichten wurde mithilfe des Caco-2-Modells untersucht, während die orale Bioverfügbarkeit mithilfe des frei beweglichen Rattenmodells bestimmt wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigten, dass die Verwendung eines einzelnen Absorptionsverstärkers keine Auswirkungen auf die JS403-Permeabilität hatte, während die Kombination von C10 und Natriumdesoxycholat die Permeabilität von JS403 im In-vitro-Modell um das Zehnfache erhöhte. Darüber hinaus zeigte diese Mischung eine zweifache Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von JS403. Sowohl die In-vitro- als auch die In-vivo-Ergebnisse unterstreichen das synergistische Potenzial der kombinierten Verstärker C10 und Natriumdesoxycholat bei der Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit von BCS-Klasse-III-Medikamenten.