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Abstrakt
Die Induktion der Apoptose in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durch CDDO-Me beinhaltet die Unterdrückung der Telomerase durch epigenetische Wege
Dorrah Deeb, Chris Brigolin, Xiaohua Gao, Yongbo Liu, Kirit R. Pindolia und Subhash C. Gautam
Die Reaktivierung der Telomerase bei Krebserkrankungen ist ein attraktives Ziel für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur selektiven Zerstörung von Tumorzellen. Methyl-2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oat (CDDO-Me), ein synthetisches Oleanan-Triterpenoid, hemmte und induzierte die Apoptose in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen in sehr geringen Konzentrationen. Die antiproliferativen und Apoptose auslösenden Wirkungen von CDDO-Me waren mit der Hemmung der mRNA der humanen Telomerase-Reverse-Transkriptase (hTERT), des hTERT-Proteins und einer Verringerung der hTERT-Telomerase-Aktivität verbunden. CDDO-Me hemmte mehrere Transkriptionsfaktoren, die die hTERT-Expression positiv (Sp1, c-Myc und NF-κB) und negativ (CTCF, E2F-1 und MAD1) regulieren. CDDO-Me hemmte die Proteinspiegel der DNA-Methyltransferasen DNMT1 und DNMT3a, was auch zu einer Hypomethylierung des hTERT-Promotors führte. Darüber hinaus wurden transkriptionell aktive Chromatinmarker wie acetyliertes Histon H3 (Lys 9), acetyliertes Histon H4, Dimethyl-H3 (Lys 4) und Trimethyl-H3 (Lys 9) in mit CDDO-Me behandelten Bauchspeicheldrüsenkrebszellen reduziert. Eine Chromatin-Immunpräzipitationsanalyse zeigte eine verringerte Histon-Deacetylierung und Histon-Demethylierung am hTERT-Promotor. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Herunterregulierung der Telomerase durch epigenetische Mechanismen eine entscheidende Rolle bei der Induktion der Apoptose in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durch CDDO-Me spielt.