Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Inaktivierung des P16 (INK4a)-Gens durch Promotorhypermethylierung ist mit Krankheitsverlauf bei chronischer myeloischer Leukämie assoziiert

Imtiyaz Ah, Mir Rashid, Sameer G, Jamsheed J, Mariyam Z, Shazia F, Prasant Y, Masroor M, Ajaz Bhat, Sheikh Ishfaq, Naveen Kumar, Khalani T, Naresh Gupta, PC Ray und Alpana Saxena

Hintergrund: Chronische myeloische Leukämie (CML) hat einen typischen progressiven Verlauf mit Übergang von einer chronischen Phase zu einer terminalen Blastenkrise. Die Mechanismen, die zum Fortschreiten der Krankheit führen, müssen noch geklärt werden. Promotorhypermethylierung ist einer der mutmaßlichen Mechanismen, die der Inaktivierung negativer Zellzyklusregulatoren bei hämatologischen Malignomen zugrunde liegen. Daher war das Ziel unserer Studie, zu untersuchen, ob der Methylierungsstatus des Gens p16 (INK4a) ein nützlicher Biomarker für die Entwicklung und das Fortschreiten von CML ist.
Material und Methoden: Der Methylierungsstatus des Gens p16INK4A wurde mittels methylierungsspezifischer Polymerase-Kettenreaktion (MSP) bei 200 CML-Patienten ermittelt, davon 81 in CP-CML, 54 in AP-CML und 65 in BC-CML.
Ergebnisse: Das Gen p16INK4A war bei 84 von 200 (42 %) CML-Patienten hypermethyliert (P < 0,0001). In den drei Stadien war das p16 (INK4A)-Promotergen bei 26 % (CP-CML), 43 % (AP-CML) und 68 % (BCCML) der Patienten methyliert (P<0,0001). Die Methylierung war bei Patienten in der blastischen und beschleunigten Phase häufiger als in der chronischen Phase. Es wurde eine signifikante Korrelation zwischen der p16INK4A-Methylierung und dem Verlust der Imatinib-Reaktion festgestellt. Eine ähnlich höhere Häufigkeit der p16INK4A-Methylierung wurde bei CML-Patienten mit hämatologischen (P<0,02) und molekularen Resistenzen (P<0,04) berichtet. Eine signifikant höhere Häufigkeit (p<0,0001) der p16INK4A-Promotermethylierung wurde bei Patienten mit Thrombozytopenie berichtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen der p16 INK4a- Hypermethylierung und anderen klinisch-pathologischen Parametern wie Alter, Geschlecht, BCR-ABL-Transkripten usw. festgestellt.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass p16INK4a ein primäres Ziel für Inaktivierung durch Promotormethylierung im Krankheitsverlauf von CML-Patienten und dass sein Nachweis bei der Nachsorge von Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von CML und einer Resistenz gegenüber der Imatinib-Therapie nützlich ist.