Moderne Chemie und Anwendungen

Abstrakt

In-vitro-Studie zur metabolischen Stabilität neuer auf Cyclen basierender Antimalaria-Medikamente mittels RP-HPLC und LC-MS/MS

Apoorva V. Rudraraju, Mohammad F. Hossain, Anjuli Shrestha, Prinz NA Amoyaw, Babu L. Tekwani und Faruk Khan MO

Die metabolische Stabilität der neuen Leitsubstanzen für Malariamedikamente wird mithilfe des menschlichen Lebermikrosoms (HLM) und des spezifischen Cytochrom-P450-Enzyms (CYP2C8) ermittelt, wobei das klinisch verwendete Malariamedikament Chloroquin als positive Kontrolle dient. Die Experimente werden unter Verwendung von Standardmethoden durchgeführt. Alle Tests wurden in 0,5 M Phosphatpuffer bei pH 7,4 durchgeführt. Im Allgemeinen wurde die metabolische Reaktion durch Zugabe von 1 mM NADPH und 0,5 mg Enzym eingeleitet. Die Inkubationen wurden in Abständen von 0 Std., 1 Std. und 2 Std. bei 37 °C durchgeführt und die Reaktionen durch Zugabe von Acetonitril in gleichen Mengen der entnommenen Testmischung beendet. Die Proben wurden 15 Minuten lang bei 10.000 × g bei 4 °C zentrifugiert und ein Aliquot des Überstands wurde mittels HPLC und LC-MS analysiert, um die Massen des Medikaments und/oder der Metaboliten (sofern vorhanden) zu bestätigen. Während Chloroquin sowohl durch HLM als auch durch CYP2C8 auf vorhersehbare Weise metabolisiert wurde, waren die Wirkstoffkandidaten unter ähnlichen Versuchsbedingungen metabolisch stabil. Diese Studie zeigte, dass es sich lohnt, die neuen Wirkstoffkandidaten weiter vorklinisch zu untersuchen.