Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

In vitro- und In vivo-Relevanz der P-Glycoprotein-Sondensubstrate in der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung: Schwerpunkt auf Rhodamin 123, Digoxin und Talinolol

P-Glykoprotein (P-gp), ein Effluxtransporter, der in Tumor- und normalem Gewebe exprimiert wird, kann die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Arzneimittels erheblich beeinflussen und seine pharmakologische Wirkung beeinträchtigen. Bei Programmen zur Arzneimittelentdeckung und -entwicklung (DDD) kann die Identifizierung von Verbindungen, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von P-gp sind, die Auswahl und Optimierung von Arzneimittelkandidaten unterstützen und schließlich zur Entwicklung von Arzneimitteln mit idealen pharmakologischen Profilen und geringem Potenzial für durch P-gp vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen führen. Zu diesem Zweck werden Rhodamin 123 (Rho 123), Digoxin und Talinolol häufig als P-gp-Substratsonden in mehreren In-vitro- und In-vivo-Modellen verwendet.

Dieser Artikel fasst die wichtige Rolle von P-gp bei der Arzneimitteldisposition und die Auswirkungen seiner Modulation auf die aktuelle DDD zusammen. Darüber hinaus wird hier auch ein Überblick über mehrere Beispiele aus der Literatur gegeben, in denen Rho 123, Digoxin und Talinolol als P-gp-Substratsonden in verschiedenen Stadien der DDD verwendet wurden. Während Rho 123 in frühen Phasen der Arzneimittelentdeckung und der nichtklinischen Entwicklung erfolgreich eingesetzt zu werden scheint, werden Digoxin und Talinolol häufiger als klinische In-vivo-Sondenmedikamente für P-gp eingesetzt. Für die Einreichung von Zulassungsanträgen kann Rho 123 jedoch weder in In-vitro-Untersuchungen verwendet werden, weshalb Digoxin aufgrund seiner Vorteile gegenüber Talinolol vorzuziehen ist.