Zeitschrift für mikrobielle und biochemische Technologie

Abstrakt

Identifizierung neuer Hepatitis C Virus NS3-4A Proteaseinhibitoren durch virtuelles Screening

Anish Kumar, Rashmi Gupta, Kanika Verma, Kshitija Iyer, Shanthi V und K Ramanathan

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist weltweit eine der Hauptursachen für Leberzirrhose und Leberkrebs. Die Replikation und virale Polyproteinreifung von HCV hängt entscheidend von der Spaltung des Polyproteinvorläufers in 10 virale Proteine ​​ab. Die Serinprotease NS3-4A spaltet die nichtstrukturelle Region des Polyproteins an vier von fünf Verbindungsstellen und ist daher ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung antiviraler Inhibitoren. Es gibt viele Inhibitoren der HCV-NS3/4A-Protease in klinischen Studien und Verbesserungen deuten auf eine signifikante Verringerung der viralen Infektionsrate hin. Die meisten PIs entwickeln jedoch während der Behandlung resistenzassoziierte Varianten und sind auf ein oder zwei HCV-Genotypen beschränkt. Der PI der zweiten Generation, MK-5172, ist die einzige Ausnahme, da er die meisten mit Resistenzen gegen PIs der ersten Generation verbundenen Varianten wirksam hemmt und pangenotypisch ist. In dieser Studie untersuchten wir die potenten Leitsubstanzen auf der Grundlage einer Ähnlichkeitssuche unter Verwendung des potentesten nachgewiesenen Proteasehemmers MK-5172. Wir führten virtuelle Screening-Techniken mithilfe der PubChem-Datenbank im NCBI durch, um leitsubstanzähnliche Moleküle zu identifizieren. Die Datenbank ergab 32 Treffer bei einer 95 %-igen Ähnlichkeitssuche und die pharmakokinetische Analyse (ADME) wurde für die gescreenten Substanzen durchgeführt. Dieses strukturbasierte Arzneimitteldesign identifizierte drei Leitsubstanzen, die besser gegen die NS3/4A-Protease wirken können.