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Abstrakt
Hyperdiploidie, Tetraploidisierung und genomische Instabilität bei Brustkrebs – eine Fallberichtsstudie
Roland B. Sennerstam und Jan-Olov Strömberg
Einleitung: Mehrere Berichte haben darauf hingewiesen, dass die Tetraploidisierung ein Zwischenschritt der Tumorentwicklung zwischen diploiden Zellen und genomisch reorganisierten aneuploiden Tumorzellen ist. Die Tetraploidisierung ist ein konserviertes Phänomen bei Pflanzen und Tieren, das im menschlichen Körper als Reaktion auf verschiedene Stressfaktoren auftritt.
Methoden: Eine Brustkrebspopulation wurde gemäß dem DNA-Index (DI)-Intervall in Gruppen unterteilt, und drei Ploidie-Entitäten wurden als drei verschiedene Tumorgruppen definiert: diploide (D-Typ), tetraploide (T-Typ) und aneuploide (A-Typ) Tumore. Mithilfe eines Parameters, der die genomische Instabilität und proliferative Aktivität widerspiegelt (Stemline Scatter Index, SSI), simulierten wir schrittweise die Ploidie-Veränderungen nach Anstieg der SSI-Werte. Der Prozentsatz jedes Tumortyps auf jeder Ebene des akkumulierten SSI-Werts wurde geschätzt und die Steigungen der generierten Kurven wurden in einer linearen Regressionsanalyse verglichen.
Ergebnisse: Bei der Diagnose hatten 32 % der Patienten T-Typ-Tumoren, von denen einige in einer vordiagnostischen Phase festgestellt wurden. Während der Simulation, die von steigenden SSI-Werten geleitet wurde, wurde ein zweiter Schritt der Tetraploidisierung während eines Tumorgrößenintervalls von 10–20 mm festgestellt, der vermutlich durch eine Reaktion auf anoxischen Stress verursacht wurde. Die generierten tetraploiden Zellpopulationen wurden aus diploiden Krebszellen rekrutiert, was darauf hindeutet, dass bereits transformierte Zellen tetraploidgenerierte Zellen mit genomischer Instabilität belasteten. Es wurde postuliert, dass diese genomisch instabilen und veränderten tetraploiden Zellen aneuploide Zellen innerhalb einer hypotetraploiden DI-Region generieren. Ein enges DI-Intervall zwischen D-Typ-Tumoren wurde als verantwortlich für die Rekrutierung von T-Typ-Tumoren vermutet.
Schlussfolgerung: Wir präsentieren ein zweistufiges Modell, in dem die erste Tetraploidisierung früh in der Tumorprogression von Brustkrebs auftritt und eine Reaktion auf Stressfaktoren in benignen Epitheltumoren und Epithelhyperplasie und einen späteren Prozess der tumorgrößenabhängigen Entstehung der Tetraploidisierung darstellen könnte.