Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Genomische Instabilität oder Ein-Gen-Theorie für die Tumorentwicklung: Eine Brustkrebsstudie

Roland B. Sennerstam und Jan-Olov Strömberg

Ziel: In der Literatur wird derzeit darüber diskutiert, ob menschliche Krebserkrankungen aus einzigartigen Klonen mit einzelnen Onkogenmutationen entstehen oder sich aus früh entstandenen genomischen Instabilitäten aufgrund intermediärer metastabiler Tetraploidisierung ausbreiten. Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, inwieweit genomische Instabilität, die sich in Ploidieveränderungen widerspiegelt, das Tumorwachstum erklären kann.
Methoden: Insgesamt nahmen 1.280 Patienten an dieser Studie teil. Wir definierten DNA-Indexintervalle (DI) für diploide, tetraploide und aneuploide Tumoren und führten Simulationen basierend auf dem zunehmenden Alter der Patienten von 30 bis 60 Jahren durch. Wir setzten diese Informationen mit vier Verbesserungsschritten eines Parameters in Beziehung, der die genomische Instabilität widerspiegelt und aus dem Variationskoeffizienten des Tumor-G1-Peaks, dem S-Phasenanteil und der Anzahl der Zellen, die die DNA-Region der G2-Phase überschreiten (Stammlinienstreuindex; SSI) generiert wurde. Die Veränderung der Ploidieeinheiten wurde auch im Hinblick auf steigende Werte des Parameters für genomische Instabilität (SSI) simuliert.
Ergebnisse: Nach der altersabhängigen Veränderung der Ploidie gab es auf dem niedrigsten Niveau der genomischen Instabilität bis zum Alter von 45 Jahren nur diploide (87 %) und tetraploide (13 %) Tumoren. In drei SSI-Vergrößerungen relativer Einheiten wurden mit zunehmendem Alter hauptsächlich aneuploide Tumoren gefunden, die von tetraploiden Tumoren abstammen, was zu einer wachsenden Zahl hypotetra- und hypertriploider Tumoren führte. Die hypertriploiden Tumoren (1,4 ≤ DI < 1,8) nahmen im Altersintervall von 35 bis 60 Jahren um das 23-fache zu, und es wurde eine starke Korrelation zwischen genomischer Instabilität und hypertriploiden Tumoren festgestellt. In den Simulationsexperimenten wurde festgestellt, dass die Tetraploidisierung während der Tumorprogression zweimal auftrat und zwei Populationen aneuploider Tumoren erzeugte.
Schlussfolgerung: Unsere Analyse zeigt, dass genomische Instabilität hauptsächlich von tetraploiden Tumoren herrührt, bei denen
ein Zustand hoher genomischer Instabilität zum Verlust von genetischem Material aufgrund von mitotischem Versagen führt. Dadurch wird eine selektive Kompetenz erzeugt und die Aggressivität von Tumoren gesteigert.