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Abstrakt
Genexpression und proteomisches Profiling von Lp(a)-induzierten Signalwegen in interstitiellen Zellen der menschlichen Aortenklappe
Bin Yu, Hannah Kapur, Qutayba Hamid, Kashif Khan, George Thanassoulis, Renzo Cecere, Benoit de Varennes, Jacques Genest und Adel Schwertani*
Die Aortenklappenstenose ist eine der häufigsten Klappenerkrankungen weltweit, für die es derzeit keine medikamentöse Behandlung gibt, um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern oder aufzuhalten. Neuere genetische Forschungen haben einen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhten Lipoprotein (a)-Werten im Blut (Lp (a)) und Aortenklappenverkalkung nachgewiesen; die Mechanismen, durch die Lp (a) zur Aortenklappenverkalkung und -stenose beiträgt, sind jedoch unbekannt. In der vorliegenden Studie wollten wir mithilfe eines integrierten bioinformatischen Ansatzes die durch Lp (a) induzierten Veränderungen in interstitiellen Zellen der menschlichen Aortenklappe bestimmen. Die durch Lp (a) induzierten zellulären Signalwege wurden mithilfe der Genexpression von Microarrays und proteomischer Daten von nicht-stenotischen interstitiellen Zellen der menschlichen Aortenklappe analysiert. Die Behandlung mit Lp (a) induzierte osteogene Differenzierung, extrazelluläre Umgestaltung, Biogenese extrazellulärer Vesikel und Apoptose interstitieller Zellen der menschlichen Aortenklappe. Insbesondere der Wnt/β-Catenin-Signalweg, ein bekannter Verkalkungsweg, der zur Aortenklappenstenose beiträgt, wurde im Vergleich zu nicht behandelten Zellen unterschiedlich exprimiert. Lp(a) induzierte auch die Expression von 14-3-3-Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie verschiedene Signalwege regulieren, die für Aortenklappenerkrankungen relevant sind. Die Aufklärung der Mechanismen und molekularen Akteure, die Lp(a) in den frühen Stadien der Krankheit induziert, um eine Verkalkung der Aortenklappe einzuleiten, könnte Einblicke in mögliche pharmakologische Ziele für die Behandlung dieser schwächenden Krankheit geben.