Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Feinkartierung der Region 15q21 weist auf eine Beteiligung von TP53BP1 und B2M an der Lymphombildung follikulärer und diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome hin

Aya-Bonilla Carlos, Camilleri Emily, Benton Miles, Haupt Larisa M, Marlton Paula, Lea Rod A, Gandhi Maher K und Griffiths Lyn R

Hintergrund und Ziel: Jüngste Studien, die sich auf die Entdeckung gemeinsamer Veränderungen in Fällen von follikulärem Lymphom (FL) und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) konzentrieren, haben von Verlust der Heterozygotie (LOH) und Deletionsereignissen in der Region 15q21 berichtet, was auf die Bedeutung dieser Region für die Lymphombildung von FL und DLBCL hinweist. Hierin haben wir die genetische Struktur dieser Region durch Studium der identifizierten LOH- und Kopieverlustereignisse untersucht und diese Region in der Lymphombildung von FL und DLBCL untersucht. Methoden: Eine Feinkartierung der genomischen Region zwischen den Loci 15q15.1 und 15q21.1 wurde anhand von Daten aus der Kopienzahlvariation (CNV) und hochauflösenden LOH-Analysen von FL- (n=21) und DLBCL-Fällen (n=21) durchgeführt. Die Validierung des LOH dieser Region erfolgte anhand von Mikrosatelliten, gefolgt von quantitativer PCR (qPCR) zur Messung der Transkriptionshäufigkeit von TP53BP1 und B2M. Außerdem wurde die direkte Sequenzierung der Exons 1 und 2 von B2M an Tumor-DNA aus 24 FL- und 23 DLBCL-Proben durchgeführt. Ergebnisse: Die Integration von LOH- und CNV-Daten identifizierte Kopieverlustveränderungen an den 15q21-Loci, die sich über eine 7,5 Mb große Region erstrecken, die zwei LOH-Regionen abdeckt, die als LOH-1 und LOH-2 bezeichnet werden. Die LOH-1-Region erstreckt sich über 3,4 Mb und enthält 53 Gene, von denen TP53BP1 (Tumorprotein-p53-Bindungsprotein-1) und B2M (Beta-2-Mikroglobulin) aufgrund ihrer Rollen bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) bzw. der Immunerkennung als wahrscheinlichste Zielgene identifiziert wurden. Expressionsanalysen ergaben eine signifikante Hochregulierung von TP53BP1 in NHL mit LOH, es wurden jedoch keine signifikanten Änderungen in der B2M-Expression beobachtet. Die direkte Sequenzierung der Exons 1 und 2 in B2M bei FL und DLBCL identifizierte zwei monoallelische Mikrodeletionen, die mit DLBCL assoziiert sind. Schlussfolgerung: Diese Studie ergab, dass die Deletionszuordnung zum Locus 15q21 zwei LOH-Regionen umfasst. LOH der Gene TP53BP1 und B2M scheinen häufige Veränderungen bei der Tumorentstehung bei FL und DLBCL zu sein.