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Abstrakt
Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 aktiviert die ungefaltete Proteinantwort und die mitogenaktivierte Proteinkinase-Phosphorylierung in H-69-Cholangiozytenzellen
Hannan A. Qureshi, Jeffrey A. Pearl, Kristy A. Anderson und Richard M. Green
Ziel: Cholangiozyten werden bei vielen cholestatischen Erkrankungen geschädigt, die zu Leberzirrhose, Leberkrebs und der Notwendigkeit einer Lebertransplantation führen können. Neuere Studien zeigen, dass das Hormon Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 (FGF19) im Ileum produziert wird und die Genexpression in der Leber reguliert. Die Rolle von FGF19 in Cholangiozyten ist jedoch weitgehend unbekannt. Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von FGF19 auf die Gen- und Proteinsignalisierung von Cholangiozyten aufzuklären.
Methoden: Aus menschlichen Cholangiozyten gewonnene H-69-Zellen wurden kultiviert und 24 Stunden lang mit unterschiedlichen Konzentrationen von FGF19 (0–50 ng/ml) behandelt. Die Expression der mitogenaktivierten Proteinkinase MAPK-Proteine JNK1/2, ERK1/2 und p38 sowie mehrerer Unfolder Protein Response (UPR)-Proteine wurde mittels Western-Blot-Analyse untersucht. Die Genexpression von UPR-Signalwegen wurde mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) analysiert. Ergebnisse: Die Behandlung mit FGF19 erhöhte die BiP- und CHOP-Proteinexpression konzentrationsabhängig. Die Genexpression von BiP stieg von 1,02 ± 0,24 auf 2,16 ± 0,62 (Vehikel vs. FGF19 25 ng/ml, p<0,01) und die CHOP-Expression stieg von 1,05 ± 0,36 auf 2,42 ± 0,56 (Vehikel vs. FGF19 50 ng/ml, p ≤ 0,01). Das UPR-Protein phosphoryliertes eIF2α zeigte ein bimodales Muster der Proteinexpression, wobei Konzentrationen von 2,5-10 ng/ml FGF19 die Expression maximal reduzierten und 50 ng/ml die Expression maximal erhöhten. Die Proteinexpression von phosphoryliertem JNK1/2, ERK1 und p38 zeigte ebenfalls ein ähnliches bimodales Expressionsmuster mit einer reduzierten Expression bei 2,5 ng/ml FGF19 und einer Rückkehr zum Ausgangswert bei 25 ng/ml.
Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung von H-69-Zellen mit FGF19 selektiv die UPR- und MAPK-Signalwege aktiviert. Wir glauben, dass FGF19 eine Rolle bei der Pathogenese menschlicher Cholangiopathien spielen könnte.