Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Die Dichte der extrazellulären Matrix reguliert die extrazelluläre Proteolyse durch Modulation der zellulären Kontraktilität

Alakesh Das, Aastha Kapoor, Gunjan D. Mehta, Santanu K. Ghosh und Shamik Sen

Die extrazelluläre Matrix (ECM) verändert während der Tumorentwicklung ihre Zusammensetzung und Organisation. Bei Brustkrebs erzeugen eine erhöhte Ablagerung und durch Vernetzung induzierte Ausrichtung von Kollagen I eine steifere Mikroumgebung, die direkt zur Krebsinvasion beiträgt. Obwohl eine durch ECM-Steifheit induzierte Invasion dokumentiert wurde, bleibt unklar, ob die ECM-Dichte auch unabhängig von der ECM-Steifheit zur Invasion beiträgt. In dieser Arbeit wollten wir mithilfe von mit Kollagen I beschichteten Glasdeckgläsern unterschiedlicher Dichte den Einfluss der ECM-Dichte auf die Invasivität menschlicher MDA-MB-231-Brustkrebszellen untersuchen. Wir zeigten zunächst, dass die Zellausbreitung und -kontraktilität mit der ECM-Dichte zunimmt. Gleichzeitig mit der Zunahme der Zellkontraktilität nahm der Matrixabbau mit der ECM-Dichte zu und war mit einer höheren Invadopodia-Aktivität verbunden. Der dichteabhängige Anstieg des Abbaus war mit einer höheren Aktivität von MMP-2, MMP-9 und MT1-MMP verbunden. Die Behandlung mit dem MMP-Inhibitor GM6001 oder dem Myosin-II-Inhibitor Blebbistatin hemmte die Zellkontraktilität und unterdrückte den Matrixabbau. Die Kontraktilität modulierte die Aktivität von MMP-2 und MMP-9 sowie die Lokalisierung von MT1-MMP bei Invadopodien. Zusammengefasst deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die ECM-Dichte den ECM-Abbau durch Modulation der Zellkontraktilität reguliert.