Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Expression des Niacin-Rezeptors GPR109A in der Netzhaut: Mehr als es auf den ersten Blick scheint?

Pamela M Martin*, Deeksha Gambhir, Wanwisa Promsote, Vadivel Ganapathy, Debra Moore-Hill

GPR109A wurde vor kurzem als G-Protein-gekoppelter Rezeptor für Niacin (Nikotinsäure) entdeckt, ein Medikament, das häufig zur Behandlung von Hyperlipidämie eingesetzt wird. Nach seiner Entdeckung ging man davon aus, dass die Expression des Rezeptors hauptsächlich auf Adipozyten und Immunzellen (Monozyten/Makrophagen) beschränkt ist, ein Lokalisierungsmuster, das mit den bekannten Wirkungen von Niacin – antilipolytisch und antiatherogen – übereinstimmt. In letzter Zeit sind jedoch mehrere neue Berichte erschienen, die die Expression des Rezeptors in anderen Zell- und Gewebetypen beschreiben. Interessanterweise ist die Funktion des Rezeptors in den beschriebenen zusätzlichen Zelltypen, mit Ausnahme der dermalen Langerhans-Zellen, der Zellen, die für die Hautrötung verantwortlich sind, eine unerwünschte Nebenwirkung einer hochdosierten Niacin-Therapie, weitgehend entzündungshemmender Natur. Der Rezeptor könnte auch bei Krebs eine Rolle spielen; die Stilllegung des Rezeptors wurde bei Dickdarm- und Brustkrebs beobachtet, und die erzwungene Expression des Rezeptors in Tumorzellen induziert Apoptose, was auf eine tumorunterdrückende Rolle des Rezeptors hindeutet. Dies untermauert nicht nur die entscheidende Bedeutung der Expression und Aktivität von GPR109A unter normalen, basalen Bedingungen, sondern auch die Wirkungsstärke von Therapien, die ihre Expression und Aktivierung verstärken oder optimieren können, bei der Verhinderung der Entwicklung und des Fortschreitens von Entzündungen und Krebs. Angesichts der Schlüsselrolle der Entzündung bei diabetischer Retinopathie und des kritischen Mangels an praktikablen Strategien für ein frühes Eingreifen in diese Krankheit werden dringend neue Therapien benötigt, insbesondere solche, die auf Entzündungen abzielen. Hier beschreiben wir präklinische und klinische Studien, die die Expression von GPR109A, die pleiotropen Effekte, die als Reaktion auf seine Aktivierung hervorgerufen werden, und die zugrunde liegenden Mechanismen zur Erklärung dieser Wirkungen dokumentieren. Diese Informationen diskutieren wir im Zusammenhang mit ihrer Relevanz für die diabetische Netzhaut und bieten letztendlich Einblicke in die Strategie für die zukünftige Ausrichtung des Rezeptors und die Entwicklung neuer Therapien zur Vorbeugung und Behandlung von Retinopathie bei Diabetes.