Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Exozyklische DNA-Addukte in einem murinen Modell der nichtalkoholischen Steatohepatitis

Marco EM Peluso, Armelle Munnia, Mirko Tarocchi, Mario Arciello, Clara Balsano, Roger W. Giese und Andrea Galli

Zusammenfassung Einleitung: Die nichtalkoholische Fettleber ist die häufigste Lebererkrankung in westlichen Ländern. Der Übergang von der abnormen Ansammlung von Lipiden zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) stellt einen wichtigen Schritt in der Entwicklung chronischer Lebererkrankungen dar. Oxidativer Stress und Lipidperoxidation wurden oft als Mechanismen für die Entwicklung einer Steatohepatitis vorgeschlagen. Methoden: Wir haben die Leberwerte exozyklischer DNA-Addukte untersucht, die durch das 3-(2-Desoxy-β-Derythro- pentafuranosyl)pyrimido[1,2-α]purin-10(3H)-on-Desoxyguanosin (M1dG)-Addukt, einem Biomarker für oxidativen Stress und Lipidperoxidation, in einem Mausmodell der NASH unter Verwendung des 32P-DNA-Postlabeling-Tests angezeigt werden. Ergebnisse: Unsere Ergebnisse zeigen, dass C57BL/6-Mäuse, die mit einer fett- und cholesterinreichen Diät gefüttert wurden, nach acht Wochen Anzeichen entwickelten, die mit NASH in Zusammenhang stehen, während es bei Kontrollmäusen keine Hinweise auf Steatose gab. Der Score für Steatohepatitis reichte von Grad 2 bis 3 für Steatose, Entzündung und Fibrose, was zeigt, dass die experimentelle Diät in der Lage war, innerhalb von acht Wochen pathologische Veränderungen des Parenchyms hervorzurufen. In den Lebern von C57BL/6-Mäusen, die nach acht Wochen einer fett- und cholesterinreichen Diät experimentelle NASH entwickelten, wurden höhere Konzentrationen von M1dG-Addukten nachgewiesen, 5,6 M1dG ± 0,4 (SE) pro 106 Gesamtnukleotide, im Vergleich zu Kontrollmäusen, 1,6 M1dG ± 0,4 (SE). Die statistische Analyse ergab, dass die Zunahme oxidativ geschädigter DNA bei Mäusen mit NASH, die auf eine fett- und cholesterinreiche Ernährung umgestellt wurden, im Vergleich zu Kontrollmäusen statistisch signifikant war, P=0,006. Schlussfolgerungen: Unser Bericht deutet auf einen Zusammenhang zwischen NASH und M1dG bei Versuchstieren hin, die mit einer Ernährung gefüttert wurden, die reich an gesättigten Fetten und Cholesterin war. Hoher Fettgehalt und Cholesterin können zusammenwirken und ein breiteres Spektrum oxidativ geschädigter DNA verursachen, einschließlich exozyklischer DNA-Addukte, die zum Rückgang der Leberzellfunktionen beitragen können, von Störungen kritischer Wege wie Transkription und Replikation, die einen vorübergehenden oder dauerhaften Zellzyklus-Arrest und Zelltod auslösen, bis hin zu chromosomaler Instabilität.