Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Bewertung des Frosches als Tiermodell zur Untersuchung des Anteils der oralen Dosis, der vom Menschen absorbiert wird

Yerasi N, Vurimindi H und Devarakonda K

Bewertung der Single-Pass-Darmperfusionsmethode bei Fröschen zur Vorhersage der Absorption beim Menschen und Bewertung der Vorhersagbarkeit dieses Modells zur korrekten Klassifizierung von Arzneimitteln im Rahmen des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems (BCS). Es wurden Single-Pass-Darmperfusionsstudien (SPIP) an Fröschen der Art Rana tigrina unter Verwendung der für Ratten etablierten Methode mit einigen Modifikationen durchgeführt. Die Permeabilität wurde für jedes ausgewählte Arzneimittel bei 6 Fröschen bestimmt und die Ergebnisse als Mittelwert ± SD dargestellt. Der effektive Permeabilitätskoeffizient (Peff) von 12 Arzneimitteln wurde berechnet. Außerdem wurde die Permeabilitätsbewertung einiger durch Träger transportierter Arzneimittel durchgeführt, die auch Substrate für CYP-Enzyme sind. Der Peff des Frosches wurde mit dem Anteil der absorbierten Dosis (FA) beim Menschen korreliert. Die in dieser Studie erhaltenen Permeabilitäten wurden in Rangfolge mit zwei anderen Absorptionsmodellen (jejunale Perfusion beim Menschen, Darmperfusion bei Ratten) verglichen. Die berechneten Peff-Werte korrelierten gut mit den bekannten Peff-Werten der Testarzneimittel. Es wurde eine gute Korrelation zwischen dem Peff von Menschen und dem von Fröschen festgestellt (r2=0,942). Die Permeabilitätsklassifizierung basierend auf der Darmdurchlässigkeit von Medikamenten durch Frösche steht in hohem Maße im Einklang mit zuvor eingeführten Klassifizierungen, und alle Verbindungen werden den richtigen Kategorien zugeordnet, zu denen sie gehören. Die Ergebnisse dieser Studie lieferten eine Grundlage dafür, dass das Single-Pass-Darmperfusionsfroschmodell als Permeabilitätsmodell in der frühen Phase der Medikamentenentdeckung für das Klassifizierungssystem für Biopharmazeutika verwendet werden kann. Dieses Modell kann eine wertvolle Alternative zu den langsamen und hohen Kosten herkömmlicher Tiermodelle (normalerweise Nagetiere) zur Beurteilung der Darmdurchlässigkeit darstellen.