Biologie und Medizin

Abstrakt

Östrogenabhängige Herunterregulierung der Hepcidinsynthese induziert intrazellulären Eisenausfluss in Krebszellen in vitro

Jasmin Shafarin, Khuloud Bajbouj, Ahmed El-Serafy, Divyasree Sandeep und Mawieh Hamad

Es ist allgemein anerkannt, dass eine intrazelluläre Eisenüberladung, die mit verschiedenen Krebsarten einhergeht, die Mutation und das Wachstum von Tumoren fördert. Daher wird die Eisenchelat-Therapie trotz erheblicher Sicherheits- und Wirksamkeitsbedenken zunehmend eingesetzt, um die Eisenüberladung bei Krebspatienten zu minimieren. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Östrogen (E2) die Hepcidinsynthese herunterreguliert und die Serumeisenkonzentration erhöht. Daher wird angenommen, dass E2 durch Herunterregulieren der Hepcidinsynthese die Ferroportinintegrität aufrechterhalten und den intrazellulären Eisenausfluss verbessern kann. Hier wurden MCF-7- und SKOV-3-Krebszellen, die mit steigenden Konzentrationen (5, 10 und 20 nM) E2 behandelt wurden, auf ihren intrazellulären labilen Eisengehalt, die Expression der Hepcidin-, Ferroportin- und Transferrinrezeptoren 1 und 2 sowie die Zelllebensfähigkeit zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Behandlung untersucht. In MCF-7-Zellen führte die E2-Behandlung zu einer signifikanten Reduktion der Hepcidinsynthese, am deutlichsten bei einer Dosis von 20 nM/24 h, einer signifikanten Steigerung der Ferroportinexpression und einer deutlichen Abnahme der Expression der Transferrinrezeptoren 1 und 2. Mit E2 behandelte Zellen zeigten auch einen reduzierten intrazellulären labilen Eisengehalt, am deutlichsten bei einer Dosis von 20 nM/48 h, und eine reduzierte Lebensfähigkeit, insbesondere bei einer Dosis von 20 nM/72 h. Mit E2 behandelte SKOV-3 zeigten einen leicht reduzierten intrazellulären labilen Eisengehalt, eine reduzierte Expression von Hepcidin und eine signifikant erhöhte Expression von TFR1, jedoch nicht von TFR2; die FPN-Expression war insgesamt ähnlich wie bei den Kontrollen. Die Auswirkungen von E2 auf den intrazellulären Eisenstoffwechsel in SKOV-3 waren bei einer Dosis von 5 nM/24 h am deutlichsten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die E2-Behandlung einen intrazellulären Eisenefflux induziert, der die intrazelluläre Eisenüberladung in Krebszellen minimieren kann; eine gestörte Expression der Transferrinrezeptoren 1 und/oder 2 kann dazu beitragen, eine Umgebung mit niedrigem intrazellulären Eisengehalt aufrechtzuerhalten.