Biochemie und analytische Biochemie

Abstrakt

E-Pharmacophor-basiertes virtuelles Screening zur Identifizierung von Agonisten für PKA-Cα

Pradeep Natarajan, Sandeep Swargam, Kanipakam Hema, Bhuma Vengamma und Amineni Umamaheswari

Aufgrund der einzigartigen Funktionen von PKA-Cα bei der Regulierung des Tau-Spleißens in Neuronen kommt es zur Aggregation von Tau, was zur Bildung von Neurofibrillenbündeln und Taupathien beiträgt, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit (AD). PKACα hemmt auch GSK3β und ist daher ein therapeutisches Ziel für AD-Interventionen. In dieser Studie wurden E-Pharmakophor- und mehrere Dockingstrategien verfolgt, um neue PKA-Cα-Agonisten vorzuschlagen. Neun E-Pharmakophore wurden aus neun Co-Kristallstrukturen entwickelt, sodass alle kritischen pharmakophorischen Merkmale, die an ihrer Bioaktivität von PKA-Cα beteiligt sind, effektiv abgebildet wurden. Das starre Rezeptor-Docking (RRD) wurde mit der Bibliothek von PKA-Cα-Aktivatoren durchgeführt, die 3512 in Bezug auf PKA-Cα formgescreente Verbindungen umfasste. Um die besten Hinweise abzuleiten, wurden Dockkomplexe außerdem QPLD-, IFD- und MM-GBSA-Berechnungen unterzogen. Der PKA-Cα-Lead1-Dockkomplex wurde einem 50 ns MD-Simulationslauf unterzogen. Eine vergleichende Analyse der erhaltenen 25 Leads und 9 Co-Kristallliganden ergab die drei besten Leads. Von den dreien hat Lead1 den geringsten Docking-Score mit der geringsten freien Bindungsenergie und einer besseren Bindungsorientierung in Richtung PKA-Cα. Die Konstanz der PKA-Cα-Lead1-Interaktionen wurde durch einen 50 ns MD-Simulationslauf aufgedeckt. Somit bestätigten ADME-Vorhersagen und Ergebnisse aus RRD-, QPLD-, IFD- und MD-Simulationen, dass die vorgeschlagenen drei Leads als potente Agonisten für PKA-Cα verwendet werden könnten.