Bioenergetik: Offener Zugang  

Abstrakt

Ensemble-Molekulardynamik eines Protein-Ligand-Komplexes: Residuale Inhibitor-Entropie erhöht die Wirkstoffwirksamkeit in Butyrylcholinesterase

Eric J Sorin, Walter Alvarado, Samantha Cao, Amethyst Radcliffe, Phuc La und Yi An

Butyrylcholinesterase ist ein Schlüsselenzym, das die Hydrolyse des Neurotransmitters Acetylcholin katalysiert und bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) eine erhöhte Aktivität zeigt, was dieses Enzym zu einem primären Ziel bei der Behandlung von AD macht. Von zentraler Bedeutung für dieses Problem und für ähnliche Szenarien, bei denen es um die biomolekulare Erkennung geht, ist unser Verständnis der Natur des Protein-Liganden-Komplexes. Das Butyrylcholinesterase-Enzym wurde mittels All-Atom-, expliziten Lösungsmittel-, Ensemble-Molekulardynamik-Simulationen ohne Inhibitor und in Gegenwart von drei Dialkylphenylphosphat-Inhibitoren bekannter Wirksamkeit mit einer kumulativen Abtastung von über 40 μs untersucht. Nach der Relaxation dieser Ensembles zu konformationellen Gleichgewichten wurden Bindungsmodi für jeden Inhibitor identifiziert. Während klassische Modelle, die eine signifikante Verringerung der konformationellen Entropien sowohl von Proteinen als auch von Liganden annehmen, in aktuellen Studien weiterhin bevorzugt werden, widersprechen unsere Beobachtungen diesen Annahmen: Gebundene Liganden nehmen viele konformationelle Zustände ein und stabilisieren so den Komplex, während sie gleichzeitig die Proteinflexibilität fördern.