Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Aufklärung der vielfältigen Aktivitäten von Abirateron durch einen synthetischen chemischen Ansatz

Miaoling He, Ben Yi Tew, Stein CY, Darryl Rideout, Sumanta K Pal, Jeremy O Jones*

Ziel: Zu den neuen Wirkstoffen zur Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs gehört eine Medikamentenklasse, die hauptsächlich durch Hemmung der Wirkung des Enzyms CYP17 wirkt, was zu einer verringerten Androgensynthese führt. Es wurde gezeigt, dass Abirateron und verwandte Moleküle die Expression des Androgenrezeptors (AR) verringern und zusätzlich zur CYP17-Hemmung seine Transkriptionsaktivität hemmen. Die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR), die die AR-Herunterregulierung steuern, sind weniger gut verstanden als die CYP17- und AR-Hemmung. Daher haben wir Abirateron-Derivate mit dem Ziel entwickelt, die SAR der AR-Herunterregulierung besser zu verstehen.
Methoden: Wir haben 17 Abirateron-Derivate mit ungesättigten, zyklischen und azyklischen Substituenten synthetisiert, die Wasserstoffbrückenakzeptoren an den Positionen C16 und C17 enthalten. Wir haben die Fähigkeit dieser Verbindungen untersucht, CYP17 und AR zu hemmen und die AR-Expression zu verringern.
Ergebnisse: Während Abirateron der stärkste AR-Herunterregulator war, stellten wir fest, dass für die AR-Herunterregulierung ein Wasserstoffbrückenakzeptor an einem ungesättigten Stickstoff oder Sauerstoff, 4 bis 6 Ångström von C17 entfernt, erforderlich ist, ein heterozyklischer Ring jedoch nicht erforderlich ist, wie die Aktivität der Verbindungen 4, 8 und 10 zeigt. Die Größe und Form der Substituenten an aktiven AR-Herunterregulatoren weist darauf hin, dass die Bindungsstelle in der Nähe von C17 deutlich größer ist als der Pyridinring in Abirateron. Wir fanden keine Korrelation zwischen der Fähigkeit einer Verbindung, AR herunterzuregulieren, und ihrer Fähigkeit, CYP17 oder die AR-Transkriptionsaktivität zu hemmen. Die AR-Transkriptionsaktivität wurde am wirksamsten durch Moleküle mit Wasserstoffbrückenspendern 2-3 Ångström von C17 entfernt gehemmt. Moleküle mit C16-Substituenten konnten die AR-Transkription hemmen, waren aber als AR-Herunterregulatoren inaktiv, wie die Verbindungen 5, 13 und 14 zeigen. CYP17-Inhibitoren hatten einen ungesättigten Stickstoff (Pyridin oder Hydrazin), der vom Steroidrückgrat weg und senkrecht zur C16-C17-Bindung ausgerichtet war.
Schlussfolgerung: Wir haben die SAR für die AR-Herunterregulierung bestimmt. Das völlige Fehlen einer Korrelation zwischen SARs für die AR-Herunterregulierung und die AR- oder CYP17-Hemmung deutet auf unterschiedliche Wirkmechanismen für diese Aktivitäten hin. Die SAR für die AR-Herunterregulierung deutet darauf hin, dass zusätzliche Wasserstoffbrückenakzeptor-Seitenketten 4-6 Ångström von C17 entfernt die Aktivität von Abirateron steigern könnten.