Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Auswirkungen des Antikörpers gegen das anti-repulsive Guidance Molecule C (RGMc/Hemojuvelin) auf Hepcidin und Eisen in Leber- und Tumor-Xenotransplantaten von Mäusen

Torti SV *, Lemler E, Mueller BK, Popp A, Torti FM

Ziel: Hepcidin ist ein von der Leber produziertes Peptidhormon, das die systemische Eisenhomöostase reguliert. Hepcidin wird auch von Tumoren synthetisiert, wo es zum Tumorwachstum beiträgt, indem es die Eisenretention im Tumor erhöht. Eine gezielte Reduzierung von Hepcidin kann daher zur Verringerung des Tumorwachstums nützlich sein. H5F9-AM8 ist ein Antikörper in der präklinischen Entwicklung für die Anämie bei chronischen Erkrankungen, der die Hepcidinsynthese durch Bindung an RGMc reduziert, einen Co-Rezeptor, der an der transkriptionellen Induktion von Hepcidin durch BMP6 beteiligt ist. Wir untersuchten die Fähigkeit von H5F9-AM8, als Antitumormittel zu wirken. Methoden: Die Auswirkungen des Anti-Hämojuvelin-Antikörpers auf die Hepcidinsynthese wurden durch qRTPCR in Gewebekulturen und in Tumorxenograften und Lebern von Mäusen beurteilt, die mit H5F9-AM8 oder Kochsalzlösung behandelt wurden. Das Tumorwachstum wurde mithilfe von Messschiebermessungen beurteilt. Serumeisen wurde kolorimetrisch gemessen und Gewebeeisen wurde mittels Western Blotting und induktiv gekoppelter Massenspektrometrie gemessen. Ergebnisse: In der Gewebekultur reduzierte der Anti-Hämojuvelin-Antikörper H5F9-AM8 die BMP6-stimulierte Hepcidinsynthese in HepG2 und anderen Krebszellen signifikant. Bei Mäusen reduzierte H5F9-AM8 Hepcidin in der Leber und erhöhte Serumeisen, Gesamtlebereisen und Leberferritin. Obwohl Hepcidin in Tumoren ebenfalls signifikant verringert wurde, reduzierte H5F9-AM8 weder den Tumoreisengehalt, noch Ferritin oder das Tumorwachstum. Schlussfolgerung: Der Anti-Hämojuvelin-Antikörper reduziert erfolgreich Hepcidin sowohl in Tumoren als auch in der Leber, hat jedoch unterschiedliche Auswirkungen auf diese Zielorgane: Er reduziert den Eisengehalt und das Ferritin in der Leber, reduziert jedoch weder den Eisengehalt noch das Ferritin in Tumoren und hemmt das Tumorwachstum nicht. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die Antitumorwirkung systemischer, nicht zielgerichteter Hepcidin-Antagonisten trotz ihrer Fähigkeit, Hepcidin in Tumoren zu induzieren, durch ihre Fähigkeit, gleichzeitig den Plasmaeisenspiegel zu erhöhen, begrenzt sein könnte. Tumorspezifische Hepcidin-Inhibitoren könnten erforderlich sein, um die Einschränkungen von Medikamenten zu überwinden, die auf die Synthese sowohl von systemischem als auch von Tumor-Hepcidin abzielen.