Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Einfluss der verkürzten AUC-Methode auf die Arzneimittelbioäquivalenz beim Menschen

Naji M. Najib, Isam Salem, Rana Hasan und Nasir M. Idkaidek

Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirkung der Methode „kürzte Fläche unter der Kurve (AUC)“ auf die Bioäquivalenz verschiedener Medikamente bei gesunden Freiwilligen zu untersuchen. Als Modellmedikamente wurden Clopidogrel, Glimepirid, Losartan, Carvedilol, Carbamazepin, Diazepam, Donepezil, Tramadol und Repaglinid verwendet. An jeder Studie im Crossover-Design nahmen 24 bis 38 gesunde Probanden teil. Die individuellen kinetischen Dispositionsparameter der Flächen unter Plasmakonzentrationen (AUC0-t, AUC00), der Maximalkonzentration (Cmax) und der Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration (Tmax) wurden durch eine nicht-kompartimentelle Analyse mit dem Programm Kinetica V 4.2 unter Verwendung aller Datenpunkte berechnet. Zudem wurde die gekürzte AUC bis zum mittleren Tmax des Referenzprodukts berechnet. Aufgrund der AUC-Kürzung konnte keine direkte Korrelation zwischen den Studienergebnissen festgestellt werden. Die 90 %-Vertrauensintervalle für log-transformierte AUC0-t, AUC00 und Cmax stimmten nicht immer mit den 90 %-Vertrauensintervallen für log-transformierte verkürzte AUC überein. Darüber hinaus wurden die 90 %-Vertrauensintervalle für log-transformierte AUC0-t, AUC00 bei allen Arzneimitteln bestanden, während diejenigen für Cmax bei drei Arzneimitteln und für verkürzte AUC bei sieben Arzneimitteln nicht bestanden wurden. Dies weist darauf hin, dass Cmax, AUC0-t, AUC00 statt der verkürzten AUC genauer sind, um Formulierungsunterschiede zu bestimmen, was das Ziel von Bioäquivalenzstudien ist. Es hat sich gezeigt, dass die intraindividuelle Variabilität bei verkürzter AUC im Vergleich zu den Variabilitäten von AUC0-t, AUC00 und Cmax üblicherweise höher ist. Dies führte dazu, dass die Stichprobengröße für die Berechnung des verkürzten AUC-Parameters nicht ausreichte, was die hohe Ausfallrate innerhalb der Grenzen erklärte. Diese Ergebnisse legen nahe, die verkürzte AUC nicht zur Unterstützung der Bioäquivalenz von Arzneimitteln zu verwenden, bei denen eine schnelle Absorption wichtig ist, wie im Entwurf der EMEA-Richtlinie empfohlen.