Kardiovaskuläre Pharmakologie: Offener Zugang

Abstrakt

Auswirkungen einer subtotalen renalen Nephrektomie auf den CYP450-vermittelten Metabolismus von Arachidonsäure: Ein potenzieller Faktor in der Pathogenese des Renokardialen Syndroms?

John G. Kingma, Jacques R. Rouleau, Dany Patoine, Sylvie Pilote, Benoit Drolet und Chantale Simard

Hintergrund/Ziele: Kardiovaskuläre Ereignisse treten bei Patienten mit Renokardialem Syndrom häufig auf. Ein direkter Zusammenhang zwischen endothelialer Dysfunktion und vermehrten kardiovaskulären Ereignissen konnte bei diesem Syndrom nicht nachgewiesen werden; eine ursächliche Rolle könnte jedoch Modulationen von Cytochrom P450-vermittelten (CYP450) Eicosanoid-Metaboliten zugeschrieben werden, darunter Epoxyeicosatriensäure (EETs), Dihydroxyeicosatriensäure (DHET) und 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE). In dieser Studie untersuchten wir interorganische Variationen von CYP450-vermittelten Eicosanoiden in Schlüsselorganen von Hunden mit Niereninsuffizienz.

Methoden: Die Niereninsuffizienz wurde durch eine zweizeitige subtotale Nephrektomie (SNx) herbeigeführt. Biochemische Marker (Serumkreatinin, harnstoffgebundener Stickstoff im Blut) und kardiale Hämodynamik wurden wöchentlich gemessen. Nach 5 Wochen wurden Arachidonsäure-CYP450-Metabolite in Herz-, Restnieren- und Leberbiopsien analysiert.

Ergebnisse: Serumkreatinin und harnstoffgebundener Stickstoff im Blut waren in der SNx-Gruppe signifikant höher (im Vergleich zu zeitlich angepassten Scheinkontrollgruppen). Hämatokrit, Körpergewicht und Kreatinin-Clearance waren signifikant reduziert. Das Lymphozyten-Monozyten-Verhältnis, ein Biomarker für Gefäßrisiko, war bei SNx-Hunden niedriger (p=NS). Die kardiale Hämodynamik war in beiden Gruppen ähnlich. Die kardialen 20-HETE-Werte waren bei SNx-Hunden deutlich niedriger (p=0,014); 14, 15-DHET, ein Biomarker für lösliche Epoxidhydrolase-Werte, blieb jedoch unverändert. Das 20-HETE/14, 15-DHET-Verhältnis war bei diesen Hunden niedriger (p=0,003) und könnte helfen, einen Verlust der Autoregulation in diesem Versuchsmodell zu erklären. In Nieren- und Leberbiopsien von SNx-Hunden waren 20-HETE tendenziell höher und 14, 15-DHET niedriger (p=NS) im Vergleich zu zeitlich angepassten Kontrollen. Für 20-HETE/14, 15-DHET wurde keine Veränderung beobachtet.

Schlussfolgerung: Bei Hunden mit Nierenschädigung kam es zu einer deutlichen Reduktion der kardialen 20-HETE- und 20-HETE/14, 15-DHET-Werte, aber in Nieren- oder Leberbiopsien wurde keine Veränderung dieser CYP450-Metaboliten beobachtet. Nierenschädigungen scheinen also signifikante Veränderungen der CYP450-Metaboliten auszulösen, die eine endotheliale Dysfunktion und vaskuläre Entzündungen sogar in entfernten Organen auslösen können. Die Manipulation dieser Wege könnte schließlich ein potenzielles pharmakologisches Ziel darstellen, um die Gefäßfunktionsstörung im Rahmen des Renokardialen Syndroms einzuschränken.