Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Dual wirkende 5-Fluorodeoxyuridin (FUdR)-Prodrugs: Zelltod induziert durch 3'-O-Retinoyl-5-Fluor-2'-Desoxyuridin und 5'-O-[Bis(2,2,2,-trichlorethyl)phosphoryl-3'-O-butanoyl]-5-Fluor-2'-Desoxyuridin

Zuping Xia, Edward E. Knaus, Leonard I. Wiebe *

Es wurden mehrere neuartige 5-Fluor-2'-desoxyuridin (FUdR)-Prodrugs mit postulierten dualen Mechanismen der Antikrebsaktivität auf der Grundlage von Nukleosid-Zytotoxizität und durch Retinsäure/Buttersäure induzierter Zelldifferenzierung gemeldet. Die O-Retinoyl- und O-Butanoyl-Ester von FUdR erwiesen sich als wirksamer und hatten ein breiteres Antikrebsspektrum als FUdR oder 5-Fluorouracil (FU) gegen eine Bank menschlicher Krebszelllinien. Die Induktion von Nekrose oder Apoptose in HL-60-Zellen durch 3'-O-Retinoyl-5-Fluor-2'-desoxyuridin (RFUdR) und das maskierte Butyrylester-Nukleotid 5'-O-Bis(trichlorethyl)phosphoryl-3'-O-butanoyl-5-Fluor-2'-desoxyuridin (BTCEP-BFUdR) wird nun gemeldet. Apoptose war der Hauptweg des durch RFUdR (1 × 10-5 M) verursachten HL-60-Zelltods, unabhängig von der Expositionszeit. Im Gegensatz dazu waren Apoptose und Nekrose nach Exposition gegenüber BTCEP-BFUdR (1 × 10-5 M) für 48 Stunden gleichermaßen offensichtlich, was der Wirkung von FUdR ähnelt. Diese In-vitro-Daten stützen ein Zytotoxizitätsmodell, in dem die Freisetzung des Nukleosids (FUdR) und des Zelldifferenzierers (all-trans-Retinsäure, RA oder Butyrat, NaBu) aus den jeweiligen Prodrugs synergistisch wirken, um eine stärkere Zelltötung zu induzieren.