Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Identifizierung von Wirkstofftargets und Biomarkern durch computergestützte Untersuchung des menschlichen Notch-Signalwegs

Saikat Chowdhury, Ram Rup Sarkar*

Der Notch-Signalweg ist in hohem Maße an der Steuerung verschiedener Zellfunktionen, der Bestimmung des Zellschicksals und der Stammzellerneuerung beim Menschen beteiligt, aber eine abweichende Aktivität in Krebsstammzellen kann verschiedene Krebsarten verursachen. Das Verständnis der Komplexität dieses Signalwegs, um wichtige Ziele für die Krebstherapie zu identifizieren und die Signalwegaktivität zu unterdrücken, ohne die normalen Funktionen zu beeinträchtigen, ist für klinische und experimentelle Pharmakologen von größter Bedeutung. Für die Entwicklung einer therapeutischen Strategie stellen das Fehlen detaillierter molekularer Interaktionen, komplexe Regelungen und Wechselwirkungen mit anderen Signalwegen eine ernsthafte Herausforderung dar, um ein kohärentes Verständnis dieses Signalwegs zu erlangen. Dies motivierte uns, den größten zellspezifischen Notch-Signalweg des Menschen mit einer größeren Anzahl von Molekülen und Interaktionen zu rekonstruieren, die in der Literatur und in Datenbanken verfügbar sind. Um wahrscheinliche Arzneimittelziele und Biomarker für die Krebsprognose zu identifizieren, führten wir auch eine computergestützte Studie des Signalwegs mithilfe struktureller und logischer Analysen durch und identifizierten wichtige Hub-Proteine, Wechselwirkungen und Rückkopplungsmechanismen. Die Modellsimulation wird mithilfe des berichteten mRNA-Expressionsprofils in der Glioblastomzelllinie validiert, und die Vorhersagen zeigen nicht nur eine erhebliche Genauigkeit, sondern können auch die unbestimmten Expressionen identifizieren. Um neue Kombinationen von medikamentenzielbaren Proteinen und einen besseren Ersatz für die GAMMA-SEKRETASE-Hemmung zu identifizieren, haben wir auf Grundlage unserer Simulation zwei alternative Szenarien vorgeschlagen: teilweise Unterdrückung von Notch-Zielproteinen durch NICD1 und HIF1A und vollständige Unterdrückung durch NICD1 und MAML in der Glioblastom-Zelllinie. Dieser rekonstruierte Notch-Signalweg und die computergestützte Analyse zur Identifizierung neuer Biomarker und kombinierter Arzneimittelziele werden für zukünftige In-vitro- und In-vivo-Analysen zur Bekämpfung verschiedener Krebsarten nützlich sein.