Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Downstream-Signalisierung des Sos-Gens ist während der Pathogenese von Krebszellen mit KRAS- und BRAF-Mutationen nicht erforderlich

Tamimi Yahya, Al Busaidi Aisha, Gupta Ishita und AL Moundhri Mansour

Braf/Ras-MAPK ist ein wichtiger Signalübertragungsweg, der durch Aktivierung durch Interaktion mit mehreren Wachstumsfaktoren an mehreren Prozessen des Zellzyklus beteiligt ist und häufig bei mehreren Krebsarten mutiert ist. Die Guaninnukleotid-Austauschfaktoren Sos-1 und Sos-2 (Son of sevenless homolog-1/2) spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Ras-Proteins, um die Aktivierung des nachgelagerten Signalwegs zu ermöglichen. In dieser Studie untersuchten wir die Wirkung von Sos1-Proteinen auf die Regulierung des MAPK-Signalwegs in Anwesenheit und Abwesenheit von KRAS- und BRAF-Mutationen, indem wir die Expression der nachgelagerten Proteine ​​MEK und ERK und ihrer zugehörigen Phosphorylierungsformen überwachten. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Herunterregulierung des Sos1-Proteins in Zellen mit (G13D)- und (G464V)-Mutationen in den KRAS- und BRAF-Genen die Aktivierung des MAPK-Signalwegs nicht beeinflusste. Im Gegensatz dazu zeigten Zellen mit Wildtyp-KRAS und BRAF eine verringerte Aktivierung von MEK und ERK als Reaktion auf die Herunterregulierung von Sos1. Diese Studie legt nahe, dass die Aktivierung des MAPK-Signalwegs unabhängig von der Upstream-Signalisierung von Sos1 erfolgt, wenn KRAS- und BRAF-Mutationen in Tumorzellen vorhanden sind. Die Übertragung der Downstream-Signalisierung ist wahrscheinlich auf die Selbstaktivierung von Mutationen (Gain-of-Function-Mutationen) oder auf die Beteiligung eines neuen Onkoproteins zurückzuführen, das über einen anderen Signalweg an der Entstehung von Tumoren beteiligt ist. Die Interaktion der verschiedenen Schlüsselakteure in diesem Signalweg ist tendenziell unterschiedlich und kann entscheidend sein, um den Weg zur Arzneimittelentwicklung und besseren Therapie zu ebnen.