Hirnstörungen und Therapie

Abstrakt

DNA-PK und P38 MAPK: Eine Kinase-Kollusion bei der Alzheimer-Krankheit?

Jyotshna Kanungo

Die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD), die durch vorherrschenden neuronalen Tod und extrazelluläre Ablagerung von Amyloid-Plaques gekennzeichnet ist, ist noch nicht vollständig verstanden. In AD-Gehirnen wurden DNA-Läsionen infolge einer verringerten DNA-Reparaturfähigkeit festgestellt. Neuronen verwenden hauptsächlich einen Mechanismus zur Reparatur von Doppelstrangbrüchen in der DNA (DSB), nämlich die nicht-homologe Endverbindung (NHEJ). NHEJ erfordert DNA-abhängige Proteinkinase-Aktivität (DNA-PK). DNA-PK ist ein Holoenzym, das aus der katalytischen Untereinheit p460 kD (DNA-PKcs) und ihrem Aktivator Ku, einem Heterodimer aus den Untereinheiten p86 und p70, besteht. Ku bindet zunächst DNA-PKcs und rekrutiert sie dann an die Enden der doppelsträngigen DNA, bevor der NHEJ-Prozess beginnt. Studien haben eine verringerte NHEJ-Aktivität sowie verringerte DNA-PKcs- und Ku-Proteinspiegel in AD-Gehirnen gezeigt, was auf einen möglichen Beitrag nicht reparierter Doppelstrangbrüche zur AD-Entwicklung hindeutet. Allerdings weisen normale alternde Gehirne auch reduzierte DNA-PKcs- und Ku-Werte auf, was die Annahme eines direkten Zusammenhangs zwischen NHEJ und AD in Frage stellt. Eine andere Kinase, p38 MAPK, wird durch verschiedene DNA-schädigende Substanzen und DSB selbst induziert. Erhöhte DNA-Schäden mit zunehmendem Alter könnten p38 MAPK induzieren und seine Induktion könnte aufrechterhalten werden, wenn die DNA-Reparatur im Gehirn durch reduzierte DNA-PK-Aktivität beeinträchtigt ist. Zusammengenommen könnten diese beiden Ereignisse möglicherweise den Boden für ein gestörtes Nervensystem bereiten, das sich AD nähert.