Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Unterschiede in der relativen Bioverfügbarkeit (BA) von Inhalationsinsulin, bestimmt anhand von Insulin- und Glukosespiegeln nach subkutaner und inhalativer Verabreichung beim Menschen

Chyung S. Cook, Paul W. Valaitis, Andrew Brugger, Tim Heise, Jerry Gass, Laura Anderson, Janice Troeger, Steve White, Uta Eckers, Leszek Nosek, Klause Rave und Lutz Heinemann

Die BA kann sowohl anhand der Plasmakonzentrationen eines Arzneimittels (pharmakokinetische Parameter) als auch seiner pharmakologischen Wirkungen (pharmakodynamische Parameter) bestimmt werden. Die daraus resultierenden BA-Beurteilungen können jedoch erheblich voneinander abweichen. In einer Studie zur relativen BA (N=30) wurden 10 IE (0,35 mg) Actrapid ® subkutan verabreicht, im Vergleich dazu eine 6,5-mg-Dosis rekombinanten humanen Insulinpulvers zur Inhalation (RHIIP), die mit dem Cyclohaler TM Trockenpulverinhalator unter euglykämischen Glucose-Clamp-Bedingungen verabreicht wurde. Die relative BA nach der Inhalationsverabreichung im Vergleich zur subkutanen Dosis betrug 12,0 ± 1,8 % bzw. 6,3 ± 0,6 %, wenn sie anhand der an den Ausgangswert angepassten Insulin- bzw. Glukoseinfusionsrate (GIR) bestimmt wurde. Zur Erklärung der beobachteten Unterschiede bei der BA wurde ein pharmakokinetisch-pharmakodynamisches Modell entwickelt und die BAs wurden bei verschiedenen Dosen Inhalationsinsulin mit der festen subkutanen Dosis von 10 IE vorhergesagt. Die für 3,25 mg inhaliertes Insulin vorhergesagte BA und die GIR lagen bei 12 % bzw. 7,5 %. Beim Vergleich der Wirksamkeit der beiden Insulinformulierungen zeigte sich, dass Actrapid® etwa 1,4-mal höher war als die RHIIP-Formulierung. Darüber hinaus betrug die für eine 3,25 mg RHIIP-Dosis vorhergesagte BA bei Normalisierung der AUC-Werte für GIR etwa 11 %. Somit ließ sich der Unterschied in der von Insulin und Glukose abhängigen BA durch die nichtlineare pharmakokinetisch-pharmakodynamische Beziehung und den Wirksamkeitsunterschied zwischen RHIIP und Actrapid® erklären.