Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Dedifferenzierung von Epitheltumoren verbessert Zytotoxizität, Überleben und Expansion allogener CD8+ T-Zellen und natürlicher Killerzellen

Anahid Jewett, Hiromi Nakamura, Meiying Wang, Antonia Teruel, Avina Paranjpe und Marcela Romero

Unsere jüngsten Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Konditionierung der Effektorfunktion natürlicher Killerzellen durch Krebsstammzellen sowie gesunde, nicht transformierte Stammzellen, Stroma-Monozyten und Fibroblasten bei der Zelldifferenzierung und Geweberegeneration eine wichtige Rolle spielt. Wir haben auch berichtet, dass die Dedifferenzierung oder Rückbildung von Tumorzellen oder gesunden, nicht transformierten Zellen in ein weniger differenziertes Stadium die zytotoxische Funktion von NK-Zellen aktiviert. In diesem Bericht haben wir die Funktion der zytotoxischen Funktion allogener CD8+-T-Zellen gegenüber dedifferenzierten Tumoren untersucht, um festzustellen, ob die Induktion der zytotoxischen Funktion durch dedifferenzierte Tumoren nur der Funktion von NK-Zellen vorbehalten ist oder ob die zytotoxische Funktion von CD8+-T-Zellen in ähnlicher Weise induziert wird, wenn sie mit NFκB-Knockdown-Tumoren kultiviert werden. Hier zeigen wir, dass die Dedifferenzierung von Tumoren durch die Hemmung der nukleären NFκB-Funktion die Tumoren für die durch allogene CD8+-T-Zellen vermittelte Zytotoxizität sensibilisiert und das Überleben und die Proliferation von T-Zellen erhöht. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Sekretion von IFN-γ und GM-CSF durch CD8+ T-Zellen beobachtet, wenn diese Zellen mit NFκB-Knockdown-Tumoren koinkubiert wurden. Noch wichtiger ist, dass die IL-6-Sekretionsniveaus in den Co-Kulturen von CD8+ T-Zellen und NFκB-Knockdown-Tumoren im Vergleich zu den Werten aus den Co-Kulturen von CD8+ T-Zellen mit allein mit Vektor transfizierten Tumoren signifikant reduziert waren. Darüber hinaus führte die Behandlung von Tumortransfektanten mit IFN-γ zu einer Verringerung der Zytotoxizität und Zytokinsekretion durch CD8+ T-Zellen. Die Funktion der zytotoxischen T-Zellen blieb jedoch in Gegenwart von mit IFN-γ behandelten NFκB-Knockdown-Tumoren im Vergleich zu unbehandelten oder mit IFN-γ behandelten allein mit Vektor transfizierten Tumoren signifikant höher. Diese Ergebnisse wiesen darauf hin, dass die Hemmung der NFκB-Funktion in Tumoren sowohl NK- als auch CTL-Funktionen aktiviert, was auf eine mögliche Rolle sowohl angeborener als auch adaptiver Immuneffektoren bei der Differenzierung und Regeneration der Gewebe hindeutet.