Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Eine verminderte subkutane Bioverfügbarkeit eines Oxyntomodulin-Analogons in einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung könnte bei Ratten durch den Hautstoffwechsel verursacht werden

Mengmeng Wang, David Defranco, Katherine Wright, Shakey Quazi, Jianqing Chen, Jennifer Spencer-Pierce, Iman Zaghloul, Roger Pak, Ramin Darvair, Aadithya Krishnan, Mylene Perreault, Lei Sun, Josef Ozer und Xin Xu

Ziele: Es wurden In-vivo- und In- vitro-Studien durchgeführt, um die mögliche Ursache für die verringerte Bioverfügbarkeit von Peptid A, einem Oxyntomodulin-Analogon, nach subkutaner Verabreichung in der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung im Vergleich zu der Formulierung mit sofortiger Freisetzung zu verstehen, trotz einer längeren Halbwertszeit, die durch die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung erreicht wird.

Methoden: Konzentrationen in Plasma, Urin, Kot und/oder einer Auswahl von Geweben einschließlich der Haut wurden nach intravenöser oder subkutaner Verabreichung von Peptid A oder [I125] Peptid A an Ratten gemessen. Dosiswiederfindung, pharmakokinetische Parameter und Hautabsorptionskinetik wurden bestimmt. Die In-vitro-Hautstabilität von [I125] Peptid A wurde auch bei Ratten untersucht. HPLC-Radiochromatographie wurde verwendet, um den Peptidabbau in der Haut in In-vivo- und In-vitro-Studien aufzuklären.

Ergebnisse Die nahezu vollständige Wiederherstellung der gesamten Radioaktivität nach subkutaner Verabreichung von [125I] Peptid A schloss die Möglichkeit aus, dass die reduzierte Exposition auf eine unvollständige Absorption zurückzuführen war. In Hautproben, die nach subkutaner Verabreichung oder aus einer In-vitro-Hautstabilitätsstudie an der Injektionsstelle entnommen wurden, wurde ein starker Abbaupeak von Peptid A durch HPLC-Radiochromatographie beobachtet.

Schlussfolgerungen: Es wurde eine In- vitro-Studie durchgeführt, um die Stabilität des Peptids in der Haut testen zu können. Die Ergebnisse
sowohl aus In-vivo- als auch aus In- vitro-Studien deuteten darauf hin, dass der Abbau von Peptid A in der Haut während seines längeren Verweilens an der
Injektionsstelle nach subkutaner Verabreichung in der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung möglicherweise zu
einer Verringerung der subkutanen Bioverfügbarkeit trotz einer erhöhten Halbwertszeit beitragen kann. Daher ist bei der Auswahl der richtigen Strategie zur Verlängerung der Halbwertszeit Vorsicht geboten.
Es wurde eine In-vitro-Studie durchgeführt, um die Stabilität des Peptids in der Haut testen zu können. Die Ergebnisse sowohl aus In-vivo- als auch aus In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass der Abbau von Peptid A in der Haut während seines längeren Verweilens an der Injektionsstelle nach subkutaner Verabreichung in der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung möglicherweise zu einer Verringerung der subkutanen Bioverfügbarkeit trotz einer erhöhten Halbwertszeit beitragen kann. Daher ist bei der Auswahl der richtigen Strategie zur Verlängerung der Halbwertszeit Vorsicht geboten.