Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Zytokin-vermittelte differentielle Regulierung der Expression von Cyclooxygenase-2, High Mobility Group Box 1-Protein und Matrix-Metalloproteinase-9 in fibroblastenähnlichen Synovialzellen

Alsousi AA, Siddiqui S, Igwe OJ*

Anhaltende Gelenkentzündungen und Schmerzen mit gleichzeitiger Gelenkerosion sind charakteristisch für rheumatoide Arthritis (RA). Wir verwendeten eine fibroblastenähnliche Synovialzelllinie (FLS) eines weiblichen Kaninchens als Modellsystem zur Untersuchung der Entstehung und Abschwächung von RA-Erkrankungen in vitro . Wir verwendeten zwei entzündungsfördernde Zytokine, TNFα und IL-1β, um mögliche Entzündungsreaktionen und Knorpelerosionen zu untersuchen, die durch jedes Zytokin allein und/oder in Kombination verursacht werden. Wir ermittelten die Expressionsniveaus der Zytokin-induzierten Expression von Cyclooxygenase-2 (COX-2), die Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2), die Freisetzung des Proteins HMGB1 (High Mobility Group Box-1) und die Aktivität von Metalloproteinase-9 (MMP-9) in FLS-Zellen. Die Behandlung mit TNFα allein erhöhte die HMGB1-Freisetzungsniveaus, die MMP-9-Aktivität, die COX-2-Expression und die PGE2-Produktion sowohl konzentrations- als auch expositionszeitabhängig. Eine Behandlung mit einer niedrigen Konzentration von TNF-α in Kombination mit einer äquivalenten Konzentration von IL-1β führte jedoch zu ähnlichen COX-2-Expressions- und PGE2-Produktionsniveaus wie die gleiche Konzentration von TNF-α allein. Dies lässt vermuten, dass die beobachteten Effekte nur auf TNFα zurückzuführen sein können. IL-1β beeinflusste die COX-2-Expression im Vergleich zur Medienkontrolle nicht konzentrationsabhängig. Eine Behandlung mit Indomethacin oder NS392 verringerte die TNFα-induzierte COX-2-Expression signifikant, verbunden mit einer verringerten PGE2-Produktion und MMP-9-Expression. Darüber hinaus verringerte Anti-TNFα den HMGB1-Freisetzungsgrad, die PGE2-Produktion und die MMP-9-Expression, was die entscheidende Rolle der TNFα-induzierten TNF-Rezeptoraktivierung (TNFR) für diese Effekte unterstützt. Insgesamt unterstützen unsere Ergebnisse Behandlungsansätze bei RA, die die Auswirkungen der TNFα-induzierten TNFR-Stimulation auf die MMP-9- und PGE2-Produktion mit HMGB1-Freisetzung abschwächen, um eine wirksamere Therapie zu ermöglichen.