Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Die gleichzeitige Therapie mit wässrigem Theobroma-Extrakt und Doxorubicin verringert die Stammhaftigkeit und induziert Ferroptose in therapieresistenten Gebärmutterhalskrebszellen

Prasanthi Chittineedi, Santhi Latha Pandrangi*, Gooty Jaffer Mohiddin, Juan Alejandro Neira Mosquera, Sungey Naynee Sánchez Llaguno

Hintergrund: Doxorubicin (Dox) ist eines der wirksamen Antitumormittel, das derzeit als Chemotherapeutikum für verschiedene Krebsarten eingesetzt wird. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass mehrere Chemotherapiezyklen mit Dox bei Patienten zur Entwicklung von Arzneimittelresistenz und Kardiotoxizität führen können, was zu einer schlechten Prognose und schlechteren Überlebenschancen führt. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Arzneimitteldosis von Dox zu senken, ohne sein Antitumorpotenzial zu verändern. Wässriger Theobromaextrakt (ATE) soll bereits mehrere Antitumoreigenschaften aufweisen und wird als traditionelles Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten verwendet, ohne Nebenwirkungen wie Kardiotoxizität und Hepatotoxizität zu verursachen. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass ATE in Kombination mit Dox eine synergistische Antitumorwirkung aufweist, therapieresistente Gebärmutterhalskrebszellen durch Induktion von Ferroptose sensibilisiert und so sowohl die Dosis als auch die Nebenwirkungen dieses Chemotherapeutikums reduziert.

Materialien und Methoden: Zunächst entwickelten wir carboplatinresistente Gebärmutterhalskrebszellen, um die Antitumorwirkung von ATE und die synergistischen Effekte von ATE in Bezug auf Dox zu analysieren. Zur Analyse der Expression von Zielgenen wurden Genexpressionsanalysen mittels RT-PCR und Durchflusszytometriestudien durchgeführt. Zur Überprüfung der Ferroptoseinduktion wurden intrazelluläre Ferritinwerte und Lipid-ROS-Werte geschätzt. Abschließend wurden Zellzyklusanalysen und Apoptoseanalysen durchgeführt, um den Zelltod zu bestätigen.

Ergebnisse: Frühere Studien haben gezeigt, dass CSCs die eigentliche Ursache von Krebs sind und für Tumorrezidive und Rückfälle verantwortlich sind. Daher ist es zwingend erforderlich, diese CSCs gezielt zu behandeln, um eine vollständige Heilung von Krebs zu erreichen. ATE zeigte synergistische Antikrebseffekte in Bezug auf Dox und induzierte möglicherweise Krebszelltod in medikamentenresistenten Gebärmutterhalskrebszellen, indem es sowohl Apoptose als auch Ferroptose durch Herunterregulierung von Bcl-2 bzw. Abbau von Ferritin auslöste. Außerdem reduzierte ATE in Kombination mit Dox die Expression von Stammzellmarkern, die durch RT-PCR und Durchflusszytometrie ausgewertet wurden. Andererseits deuten Zellzyklusanalyse und Apoptoseanalyse darauf hin, dass die Zelle durch Zelltodinduktion angehalten wurde. Interessanterweise induzierte Dox in Kombination mit ATE in niedrigeren Konzentrationen möglicherweise Krebszelltod in medikamentenresistenten Gebärmutterhalskrebszellen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine reduzierte Konzentration von Dox in Kombination mit ATE Krebszelltod durch Induktion von Ferroptose induziert und auch das Risiko einer Kardiotoxizität verringert.

Schlussfolgerung: Auf der Grundlage unserer Ergebnisse kommen wir zu dem Schluss, dass die Kombinationstherapie aus ATE und Dox die Arzneimittelresistenz verringert und die Prognose bei Gebärmutterhalskrebs verbessert, da mit der Verringerung der Dox-Dosis auch die Zellen vor Kardiotoxizität geschützt werden.