Zeitschrift für Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit

Abstrakt

Vergleichende Bioverfügbarkeit zweier Tablettenformulierungen von Amifampridin mit und ohne Nahrung und der Einfluss des Acetylatorstatus auf den pharmakokinetischen Nahrungsmitteleffekt

Keith D. Gallicano*, Gary Ingenito, Ardeshir Khadang, Peter Boldingh

Hintergrund: Frühere Studien haben nicht untersucht, ob die beiden pharmazeutisch nicht äquivalenten Tablettenprodukte, die Amifampridin enthalten, Ruzurgi ^® (Amifampridin) und Firdapse ^® (Amifampridinphosphat), unter nüchternen und nüchternen Bedingungen bioäquivalent sind und ob der Acetyliererstatus das Ausmaß des Nahrungsmitteleffekts beeinflusst. Daher verglichen wir die Bioverfügbarkeit von 10 mg Amifampridin-Tabletten mit der von 10 mg Amifampridinphosphat-Tabletten (Basenäquivalent) im nüchternen Zustand nach Verzehr einer fettreichen Mahlzeit und im nüchternen Zustand und untersuchten die Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Amifampridin und seinem inaktiven 3- N -Acetylmetaboliten bei Probanden, die auf langsamen oder schnellen/intermediären N -Acetyltransferase 2 (NAT2)-Metabolisierungsstatus untersucht wurden.

Methoden: Zwanzig (20) gesunde, erwachsene männliche und weibliche Freiwillige nahmen an dieser offenen, randomisierten, vier Behandlungen umfassenden, zwei Sequenzen umfassenden, vier Perioden umfassenden, Crossover-, Einzeldosis-, oralen vergleichenden Bioverfügbarkeits- und Nahrungsmittelwirkungsstudie teil. Achtzehn (18) Personen (männlich: 10; weiblich: 8; langsamer NAT2-Metabolisierer: 9; schneller/mittlerer NAT2-Metabolisierer: 9) schlossen alle vier Perioden ab. Plasmakonzentrationen und pharmakokinetische Eigenschaften von Amifampridin und 3- N -Acetyl-Amifampridin wurden mittels LC-MS/MS bestimmt. Die Sicherheitsprofile der beiden Produkte wurden anhand der Überwachung von Nebenwirkungen, medizinischen Untersuchungen und klinischen Labortests bewertet.

Ergebnisse: Im Vergleich zu schnellen/mittelschnellen Acetylierern wiesen langsame Acetylierer statistisch signifikante 5,5- bis 8,9-fach höhere Cmax _und AUC von Amifampridin und eine 1,8-fach längere t½z ₍ 1,48 bis 2,62 Stunden) sowie 22–31 % niedrigere AUC und _{Cmax von 3} -N -Acetyl-Amifampridin auf . Die _t½z -Werte des Metaboliten waren bei beiden Phänotypen ähnlich (schnell/mittelschnell: 3,50 Stunden; langsam: 3,66 Stunden). Unter nüchternen und gefütterten Bedingungen lagen die 90-%-Vertrauensintervalle für die geometrischen Mittelwertverhältnisse der kleinsten Quadrate der Test- (Ruzurgi ^® ) zu Referenzbehandlungen (Firdapse ^® ) innerhalb des Standardäquivalenzbereichs (80 %, 125 %) für die Parameter _Cmax , AUC0 _-t und AUC0 _-∞ für Amifampridin und Metaboliten. Bei schnellen/mittelmäßigen Acetylierern verringerte die fettreiche Mahlzeit die AUC von Amifampridin signifikant um 34–40 % und die Cmax _um 69 %. Bei langsamen Acetylierern wurde die AUC durch Nahrung nicht beeinflusst, aber die Cmax _verringerte sich um 39 %. Die einzelnen oralen Dosen wurden unter Fasten- und Fütterungsbedingungen gut vertragen.

Schlussfolgerung und Implikationen: Die Spitzen- und Gesamtplasmaexposition von Amifampridin und seinem Metaboliten war bei beiden Produkten nach einer einzelnen 10-mg-Dosis im nüchternen oder im nüchternen Zustand gleichwertig. Daher können die Dosierungsschemata von Ruzurgi ^® und Firdapse ^® im nüchternen und im nüchternen Zustand als austauschbar angesehen werden.

Eine fettreiche Mahlzeit verringerte die Spitzen- und Gesamtplasmaexposition von Amifampridin und 3- N -Acetyl-Amifampridin, allerdings war dieser Effekt bei Amifampridin bei schnellen/mittleren Acetylierern stärker ausgeprägt. Dies zeigt, wie wichtig es ist, den Acetyliererstatus einer Person zu kennen, um eine potenzielle Unterdosierung der beiden Produkte bei einer fettreichen Mahlzeit zu vermeiden.