Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Chronische Exposition gegenüber partikulärem sechswertigem Chrom verändert die Lokalisierung, Interaktionen und Expression des CDC20-Proteins

Naga D. Karri, Hong Xie und John Pierce Wise

Sechswertige Chromverbindungen [Cr(VI)] sind allgemein als Lungenkarzinogene beim Menschen bekannt, aber es ist nicht bekannt, wie sie Lungenkrebs beim Menschen verursachen. Neuere Daten deuten darauf hin, dass Cr(VI) Chromosomeninstabilität in menschlichen Lungenzellen verursacht, und genomische Instabilität gilt als Hauptmechanismus zur Erklärung der Chromatkarzinogenese. Der Spindle Assembly Checkpoint (SAC) ist ein wichtiger Regulator des Übergangs von der Metaphase zur Anaphase und gewährleistet die Genomstabilität, indem er chromosomale Fehlsegregation verhindert. Die Umgehung des SAC kann zu genomischer Instabilität führen, die sich als Aneuploidie manifestiert und schließlich zur Tumorbildung und Krebs führt. Neuere Studien in unserem Labor haben gezeigt, dass chronische Zinkchromatexposition in menschlichen Lungenfibroblasten konzentrations- und zeitabhängig eine Umgehung des SAC verursacht. Um diese Ereignisse weiter zu untersuchen, konzentrierten wir uns auf das Zellteilungszyklus-20-Protein (Cdc20), ein nachgeschaltetes Effektorprotein im SAC. Cdc20 wurde nach Cr(VI)-Exposition nicht untersucht, aber andere Studien zeigen, dass experimentell induzierte Veränderungen der Cdc20-Lokalisierung an Kinetochoren oder der Cdc20-Proteinexpression zu Aneuploidie führen. Hier untersuchten wir die Auswirkungen von Zinkchromat, einer partikulären Cr(VI)-Verbindung, auf die Cdc20-Lokalisierung, Proteinexpression und Interaktionen. Unsere Daten zeigen, dass Cdc20 ein Ziel für partikuläres Cr(VI) ist. Chronische Zinkchromat-Exposition veränderte die Cdc20-Kinetochor-Lokalisierung und reduzierte die Interaktion von phosphoryliertem Cdc20 mit Mad2, was der durch Zinkchromat induzierten SAC-Bypass-Aktion zugrunde liegen könnte.