Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Charakterisierung klinischer und molekularer Merkmale im Zusammenhang mit der herunterregulierten Expression von μ-Protocadherin bei Darmkrebs

Wybrich R Cnossen Lorena Losi, Jean Benhattar, Silvia Pizzini, Andrea Bisognin, Sandra Parenti, Lucia Montorsi, Claudia Gemelli, Tommaso Zanocco-Marani, Paola Zanovello, Fabrizio Ferrarini, Sergio Ferrari, Stefania Bortoluzzi und Alexis Grande

Mu-Protocadherin ist ein Membranprotein der Cadherin-Superfamilie, das wie die anderen Mitglieder die interzelluläre Adhäsion und den Proliferationsstopp fördert. Bemerkenswerterweise werden diese beiden onko-suppressiven Aktivitäten durch seine Fähigkeit vermittelt, den β-Catenin-Signalweg zu hemmen, der bei Dickdarmkrebs (CRC) konstitutiv aktiviert ist, und, nicht überraschend, seine Expression erfährt bei CRC eine bemerkenswerte Herunterregulierung, obwohl dieser Befund bisher nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten erzielt werden konnte. Basierend auf dieser Prämisse waren die Ziele unserer Studie: (1) die herunterregulierte Expression von μ-Protocadherin in einer größeren Kohorte von CRC-Patienten zu bestätigen; (2) die mögliche Beziehung zwischen den Expressionsniveaus dieses Proteins und den klinisch-pathologischen Parametern der Krankheit zu untersuchen; (3) den molekularen Mechanismus zu identifizieren, der der Verringerung seiner Expression bei CRC zugrunde liegt. Um diese Probleme anzugehen, haben wir eine Datenbank mit mehr als tausend CRC-Expressionsprofilen entwickelt, die von GEO (Gene Expression Omnibus) wiederhergestellt und mit einer bedeutenden Menge klinischer Informationen versehen wurden, die anschließend zur Durchführung einer bioinformatischen Analyse von Cadherin-Genen verwendet wurden. Außerdem wurde eine Methylierungsanalyse des μ-Protocadherin-Genpromotors mithilfe des Bisulfit-Pyrosequenzierungsverfahrens in einer unabhängigen Reihe von CRC-Proben durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigten die Herunterregulierung der μ-Protocadherin-Expression in CRC, legten eine mögliche prognostische Rolle dieser Veränderung nahe und wiesen auf die Hypermethylierung des Promotors seines Gens als verantwortlichen Mechanismus hin.