Zeitschrift für Karzinogenese und Mutagenese

Abstrakt

Durch p53 gesteuerte Zellalterung ist ein Hindernis für umweltbedingte Karzinogenese

Maria del Mar Vergel, Sandra Muñoz-Galvan, Daniel Otero-Albiol und Amancio Carnero

Die Entstehung von Krebs bei Menschen und Tieren kann durch Umweltfaktoren verursacht werden. Schätzungen zufolge entstehen etwa 80 % der menschlichen Tumore durch die Einwirkung von Umweltkarzinogenen. Die Karzinogene können Tumoren auf verschiedene Weise initiieren oder ihr Fortschreiten induzieren. Zellalterung ist eine natürliche Barriere, mit der Zellen auf Stress reagieren. Die molekulare Analyse unsterblicher Klone zeigt Veränderungen, entweder struktureller oder epigenetischer Natur, in den Genen, die an der Zellalterung beteiligt sind. Man geht davon aus, dass diese Veränderungen direkt durch Mutation oder Methylierung der an der Zellalterung beteiligten Gene verursacht werden. Daher kann das Verständnis der Zellalterung und ihrer möglichen Veränderungen durch Umweltkarzinogene von entscheidender Bedeutung sein, um den Anstieg der Krebshäufigkeit unter Kontrolle zu halten. In der vorliegenden Arbeit haben wir die Rolle der Zellalterungsbarriere im karzinogenen Potenzial einiger bekannter Karzinogene untersucht. Wir haben festgestellt, dass die meisten getesteten Karzinogene eine primäre Seneszenzreaktion in diploiden embryonalen Mausfibroblasten (MEFs) auslösen und die entstehenden Klone mit proliferativer Kapazität mutiertes p53-Protein enthalten. Diese primäre Reaktion der Seneszenzinduktion wird in Gegenwart des p53-Inhibitors Pifithrin-a aufgehoben. Unter diesen Bedingungen wird das tumorogene Potenzial von Karzinogenen stark erhöht. Nach Beseitigung von Pifithrin-a aus dem Medium wird die zelluläre Seneszenz wiederhergestellt. Daher ist die erste zelluläre Reaktion auf ein Karzinogen ein Zellzyklus-Arrestprogramm, das zu einem dauerhaften Arrest mit Merkmalen der zellulären Seneszenz führen kann. Wenn gleichzeitig eine Veränderung von Genen auftritt, die an der zellulären Seneszenz beteiligt sind und die zelluläre Immortalisierung fördern, kann eine weitere karzinogene Schädigung die Wahrscheinlichkeit einer Tumorbildung erhöhen und es kann sich ein bösartiger Klon entwickeln.