Zeitschrift für klinische und experimentelle Pharmakologie

Abstrakt

Zelltypspezifische und kontextabhängige TGF-β-Signalisierung: Dialoge zwischen Klinik und Labor

Koichi Matsuzaki *

Bei den ersten Experimenten, die zur Entdeckung von TGF-β und seiner Bezeichnung als „transformierender“ Wachstumsfaktor führten, ging es um seine Fähigkeit, malignes Verhalten in mesenchymalen Zellen wie Fibroblasten zu induzieren. TGF-β ermöglichte zusammen mit Wachstumsfaktoren, die über den Rezeptor-Tyrosinkinase/Ras-Signalweg signalisieren, die Proliferation von Fibroblasten unter Ankermangelbedingungen, ein Kennzeichen der zellulären Transformation. Einige Jahre später erwies sich, dass TGF-β nach vorübergehender Ras-Aktivierung tiefgreifende wachstumshemmende Wirkungen in normalen Epithelzellen hat. Wenn sich gutartige Tumoren beim Menschen zu einem Carcinoma in situ entwickeln, neigen Tumoren mit Ras-aktivierenden Mutationen dazu, ihre Anfälligkeit für Wachstumsstopp durch TGF-β zu verlieren. An invasiven Fronten fortgeschrittener Krebserkrankungen beim Menschen ermöglichen Ras- und TGF-β-Signalwege jedoch synergistisch den Krebszellen, einen epithelialen-mesenchymalen Übergang zu durchlaufen und so ein invasives und metastatisches Potenzial zu erlangen. Aktuelle detaillierte Analysen zelltypspezifischer und kontextabhängiger TGF-β-Signalprozesse, die durch mehrere phosphorylierte Formen (Phospho-Isoformen) von Smad-Mediatoren gesteuert werden, haben Einblicke in die schrittweise Karzinogenese des Menschen geliefert. Dieser Bericht verknüpft Fortschritte in der Grundlagenforschung mit realen klinischen Problemen im Zusammenhang mit der Smad-Phosphoisoform-Signalgebung.